Chronische lymphatische Leukämie (CLL) - Chronische lymphatische Leukämie der B-Zelle

Die B-Zell-Chronisch-lymphatische Leukämie (B-CLL), auch chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) genannt, ist die häufigste Form der Leukämie. Leukämie sind Krebserkrankungen der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). CLL wirkt sich auf B-Zell-Lymphozyten. B-Zellen stammen aus dem Knochenmark, entwickeln sich in den Lymphknoten und bekämpfen Infektionen normalerweise durch die Bildung von Antikörpern. Bei der CLL wachsen B-Zellen unkontrolliert aus dem Rachen heraus und sammeln sich im Knochenmark und im Blut an, wo sie gesunde Blutzellen verdrängen. CLL ist ein Stadium des kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL), einer Form des B-Zell-Lymphoms, das vor allem in den Lymphknoten vorkommt. CLL und SLL gelten als die gleiche Grunderkrankung, nur mit unterschiedlichen Erscheinungsbildern.

CLL ist eine Krankheit von Erwachsenen, aber in seltenen Fällen kann sie auch bei Jugendlichen und gelegentlich bei Kindern (geerbt) auftreten. Die meisten (>75%) neu diagnostizierten Menschen mit CLL sind über 50 Jahre alt, die Mehrheit ist männlich.

Die meisten Menschen werden ohne Symptome als Ergebnis eines routinemäßigen Bluttests diagnostiziert, der eine hohe Anzahl an weißen Blutkörperchen zurückgibt, aber mit zunehmendem Fortschritt führt die CLL zu geschwollenen Lymphknoten, Milz und Leber sowie schließlich zu Anämie und Infektionen. Die frühe CLL wird nicht behandelt, und die späte CLL wird mit Chemotherapie und monoklonalen Antikörpern behandelt.

Die DNA-Analyse unterscheidet zwei Haupttypen der CLL mit unterschiedlichen Überlebenszeiten. CLL, die positiv für den Marker ZAP-70 ist, hat ein durchschnittliches Überleben von 8 Jahren. CLL, die für ZAP-70 negativ ist, hat ein durchschnittliches Überleben von mehr als 25 Jahren. Viele Patienten, vor allem ältere, mit langsam fortschreitender Erkrankung können beruhigt werden und brauchen im Laufe ihres Lebens keine Behandlung.

Symptome und Anzeichen

Die meisten Menschen werden ohne Symptome als Ergebnis eines routinemäßigen Bluttests diagnostiziert, der eine hohe Anzahl an weißen Blutkörperchen liefert. Weniger häufig kommt es vor, dass eine CLL mit vergrößerten Lymphknoten vorkommt, ohne dass eine hohe Anzahl an weißen Blutkörperchen vorhanden ist oder keine Anzeichen für die Erkrankung im Blut vorliegen. Dies wird als kleines lymphatisches Lymphom bezeichnet. Bei manchen Menschen tritt die Krankheit erst dann zutage, wenn die neoplastischen Zellen das Knochenmark überwältigen und die Anämie zu Müdigkeit oder Schwäche führt.

Diagnose

Die CLL wird in der Regel zuerst durch das Vorhandensein einer Lymphozytose, einer Zunahme einer Art von weißen Blutkörperchen, bei einem vollständigen CBC-Test vermutet. Häufig handelt es sich dabei um einen beiläufigen Befund bei einem routinemäßigen Arztbesuch. Die Lymphozytenzahl ist meist größer als 4000 Zellen pro Mikroliter (µl) Blut, kann aber auch deutlich höher sein. Das Vorhandensein einer Lymphozytose bei einem älteren Menschen sollte einen starken Verdacht auf eine CLL erwecken, und es sollte ein bestätigender diagnostischer Test, insbesondere eine Durchflusszytometrie, durchgeführt werden, es sei denn, dies ist klinisch unnötig.

Die Diagnose der CLL beruht auf dem Nachweis einer anormalen Population von B-Lymphozyten im Blut, Knochenmark oder Gewebe, die ein ungewöhnliches, aber charakteristisches Muster von Molekülen auf der Zelloberfläche aufweisen. Diese atypischen molekularen Muster umfasst die Koexpression von Zellen Oberfläche Marker Cluster der Differenzierung 5 (CD5) und Cluster der Differenzierung 23 (CD23). Außerdem sind alle CLL-Zellen innerhalb eines Individuums klonal, also genetisch identisch. In der Praxis wird dies durch den Nachweis nur einer der sich gegenseitig ausschließenden Antikörper-Lichtketten, Kappa oder Lambda, auf die gesamte Population der anomalen B-Zellen geschlossen. Normale B-Lymphozyten bestehen aus einem Eintopf verschiedener Antikörper-produzierender Zellen, was zu einer Mischung aus Kappa- und Lambda-exprimierenden Zellen führt. Das Fehlen der normalen Verteilung von Kappa- und Lambda-produzierenden B-Zellen ist eine Grundlage für den Nachweis der Klonalität, dem Schlüsselelement für die Diagnose einer B-Zell-Malignität (B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom).

Die Kombination aus der mikroskopischen Untersuchung des peripheren Blutes und der Analyse der Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie zur Bestätigung der Klonalität und Markermolekülexpression ist für die Diagnose der CLL erforderlich. Beides gelingt leicht mit einer kleinen Menge Blut. Ein Durchflusszytometer ist ein Instrument, das die Expression von Molekülen an einzelnen Zellen in Flüssigkeiten untersuchen kann. Dies erfordert den Einsatz spezifischer Antikörper zur Markierung von Molekülen mit fluoreszierenden Tags, die vom Gerät erkannt werden. In der CLL sind die Lymphozyten genetisch klonale, der B-Zelllinie angehörende (exprimierende Markermoleküle Cluster der Differenzierung 19 (CD19) und CD20), die charakteristisch die Markermoleküle CD5 und CD23 exprimieren. Diese B-Zellen ähneln normalen Lymphozyten unter dem Mikroskop, wenn auch etwas kleiner, und sind zerbrechlich, wenn sie auf einen Objektträger aus Glas geschmiert werden, was zu vielen gebrochenen Zellen führt, die man als Fleck- oder Schmierelemente bezeichnet.

Klinische Inszenierung

Die Inszenierung, die das Ausmaß der Erkrankung bestimmt, erfolgt mit dem Rai-Staging-System oder der Binet-Klassifikation und basiert in erster Linie auf dem Vorhandensein einer niedrigen Plättchen- oder Erythrozytenzahl. Eine Behandlung der Frühstadiumskrankheit ist nicht erforderlich.

Status der Genmutation

IgVH Mutationsstatus

Die Prognose variiert stark, je nachdem in welche Diagnosegruppe die CLL fällt. Es gibt zwei oder drei prognostische Gruppen, die auf dem Reifegrad der Zelle basieren. Diese Unterscheidung beruht auf der Reife der Lymphozyten, wie sie durch den Genmutationsstatus des Immunglobulins der variablen Region der schweren Kette (IgVH) festgestellt wird. Hochrisikopatienten haben ein unreifes Zellmuster mit wenigen Mutationen in der DNA in der IgVH-Antikörper-Genregion, wohingegen Patienten mit geringem Risiko erhebliche Mutationen der DNA in der Antikörpergen-Region aufweisen, die auf reife Lymphozyten hindeuten. Darüber hinaus ist die Verwendung spezifischer Subgene (z. B. V3-21) für die variable Seqmentierung von Immunglobulin ein Marker für eine strengere Prognose. Die Verwendung bestimmter variabler Sequenzen (z. B. V2-Familie) ist auch mit der Aktivierung der microRNA miR-650 verbunden, die die Biologie der CLL weiter beeinflusst.

Da die Bewertung der IgVH-Antikörper-DNA-Veränderungen schwierig durchzuführen ist, kann das Vorhandensein eines Clusters von Differenzierungs-38 (CD38) oder Z-Ketten-assoziierter Proteinkinase-70 (ZAP-70) Surrogatmarker mit hohem Risiko-Subtyp der CLL sein. Ihr Ausdruck korreliert mit einem unreiferen zellulären Zustand und einem schnelleren Krankheitsverlauf.

Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung

Neben dem Mutationsstatus der Genmutation des Immunglobulins der variabel-regionalen schweren Kette (IgVH) hängt die Prognose der Patienten mit CLL von den genetischen Veränderungen innerhalb der neoplastischen Zellpopulation ab. Diese genetischen Veränderungen können durch Fluoreszenzsonden an chromosomalen Teilen mit Hilfe einer Technik, die als Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bezeichnet wird, identifiziert werden. Vier genetische Aberrationen werden in CLL-Zellen erkannt, die das Krankheitsverhalten maßgeblich beeinflussen.

• 1. Besonders schädlich sind Deletionen eines Teils des kurzen Arms von Chromosom 17 (del 17p), die auf das den Zellzyklus regulierende Protein p53 abzielen. Die Deletion von p53 führt zur Deregulierung zahlreicher Gene, darunter auch microRNAs (miR-34a). Patienten mit dieser Anomalie haben deutlich kürzere Intervalle, bevor sie eine Therapie und ein kürzeres Überleben benötigen. Diese Anomalie tritt bei 5-10% der Patienten mit CLL auf.
• 2. Deletionen des langen Arms auf dem Chromosom 11 (del 11q) sind ebenfalls ungünstig, wenn auch nicht in dem Ausmaß, wie man es bei del 17p sieht. Die Anomalie ist auf das ATM-Gen gerichtet und tritt selten in der CLL auf (5-10%).
• 3. Trisomie 12, ein zusätzliches Chromosom 12, ist ein relativ häufiger Befund bei 20-25% der Patienten und vermittelt eine Zwischenprognose.
• 4. Die Deletion des langen Arms von Chromosom 13 (del 13q) ist die häufigste Anomalie in der CLL mit etwa 50% der Patienten mit Zellen, die diesen Defekt aufweisen. Diese Patienten haben die besten Prognosen und die meisten werden viele Jahre, ja Jahrzehnte lang ohne Therapie leben. Das Gen, das durch diese Deletion angestrebt wird, ist ein Segment, das für microRNAs miR-15a und miR-16-1 kodiert.

Array-basierte Karyotypisierung

Die Array-basierte Karyotypisierung ist eine kostengünstige Alternative zu FISH zum Nachweis chromosomaler Anomalien in der CLL. Mehrere klinische Validierungsstudien haben gezeigt, dass >95%-ige Übereinstimmung mit dem Standard CLL FISH-Panel besteht. Siehe auch Virtueller Karyotyp.

Verwandte Krankheiten

In der Vergangenheit wurden Fälle mit ähnlichem mikroskopischem Aussehen im Blut, aber mit einem T-Zell-Phänotyp als T-Zell-CLL bezeichnet. Diese so genannten T-Zell-CLLs werden jedoch inzwischen als eigenständige Krankheitsgruppe anerkannt und werden derzeit als T-Zell-Leukämie eingestuft.

CLL ist nicht zu verwechseln mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), einer hochaggressiven Leukämie, die am häufigsten bei Kindern diagnostiziert wird und in der Pädiatrie gut behandelbar ist.

Differentialdiagnose

Zu den hämatologischen Erkrankungen, die in ihrer klinischen Präsentation, ihrem Verhalten und ihrem mikroskopischen Erscheinungsbild der CLL ähneln können, gehören das Mantelzelllymphom, das Randzonenlymphom, die B-Zell-Lymphozyten-Leukämie und das lymphoplasmatische Lymphom.

• B-Zell-Leukämie (B-PLL), eine verwandte, aber aggressivere Erkrankung, hat Zellen mit ähnlichem Phänotyp, ist aber signifikant größer als normale Lymphozyten und hat einen ausgeprägten Nukleolus. Die Unterscheidung ist wichtig, da die Prognose und Therapie sich von der CLL unterscheidet.
• Haarzell-Leukämie ist auch ein Neoplasma von B-Lymphozyten, aber die neoplastischen Zellen haben unter dem Mikroskop eine ausgeprägte Morphologie (Haarzell-Leukämie-Zellen haben empfindliche, haarähnliche Vorsprünge auf ihrer Oberfläche) und eine einzigartige Markermolekül-Expression.

Alle B-Zell-Malignome von Blut und Knochenmark lassen sich durch die Kombination aus zellulärer mikroskopischer Morphologie, Markermolekül-Expression und spezifischen tumorassoziierten Gendefekten voneinander unterscheiden. Dies geschieht am besten durch die Auswertung des Blutes, des Knochenmarks und gelegentlich auch der Lymphknotenzellen des Patienten durch einen Pathologen mit spezifischem Training für Blutkrankheiten. Ein Durchflusszytometer ist für die Zellmarkeranalyse notwendig, und der Nachweis genetischer Probleme in den Zellen kann eine Visualisierung der DNA-Veränderungen mit fluoreszierenden Sonden von FISH erfordern.

Behandlung

Die CLL-Behandlung konzentriert sich auf die Kontrolle der Krankheit und ihrer Symptome und nicht auf eine direkte Heilung. CLL wird durch Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie oder Knochenmarktransplantation behandelt. Die Symptome werden manchmal chirurgisch (Splenektomie der vergrößerten Milz) oder strahlentherapeutisch ("De-bulking" geschwollene Lymphknoten) behandelt.

Die anfängliche CLL-Behandlung hängt von der genauen Diagnose und dem Fortschreiten der Krankheit ab, und auch von den Vorlieben und Erfahrungen des behandelnden Arztes. Es gibt Dutzende von Mitteln für die CLL-Therapie. Eine Erstbehandlung mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (bekannt als FCR) hat insgesamt höhere Ansprechraten und vollständige Ansprechraten gezeigt.

Während der Schwangerschaft

Leukämie ist selten mit einer Schwangerschaft verbunden und betrifft nur etwa 1 von 10.000 schwangeren Frauen. Die Behandlung von chronischen lymphatischen Leukämieerkrankungen kann oft bis nach Ende der Schwangerschaft verschoben werden. Wenn eine Behandlung notwendig ist, dann ist die Chemotherapie während des zweiten oder dritten Trimesters weniger wahrscheinlich, dass es zu einem Schwangerschaftsverlust oder Geburtsfehler als die Behandlung im ersten Trimenon kommt.

Entscheidung zur Behandlung

Während die CLL allgemein als unheilbar gilt, schreitet sie in den meisten Fällen nur langsam voran. Viele Menschen mit CLL leben viele Jahre lang ein normales und aktives Leben - in manchen Fällen jahrzehntelang. Aufgrund des langsamen Einsetzens der CLL im Frühstadium wird sie im Allgemeinen nicht behandelt, da man davon ausgeht, dass eine frühzeitige CLL-Intervention weder die Überlebenszeit noch die Lebensqualität verbessert. Stattdessen wird der Zustand im Laufe der Zeit überwacht, um jede Veränderung des Krankheitsbildes festzustellen.

Die Entscheidung für den Beginn der CLL-Behandlung wird getroffen, wenn klinische Symptome oder Blutbildungen des Patienten zeigen, dass die Erkrankung so weit fortgeschritten ist, dass sie die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen kann.

Klinische "Staging-Systeme" wie das Rai 4-Phasen-System und die Binet-Klassifikation können dabei helfen, den Zeitpunkt und die Behandlung des Patienten zu bestimmen.

Die Studien haben gezeigt, dass es keinen Überlebensvorteil gibt, wenn die Krankheit zu früh behandelt wird. Die National Cancer Institute Working Group hat Leitlinien für die Behandlung, mit spezifischen Markern, die erfüllt werden sollten, bevor sie eingeleitet wird.

Chemotherapie

Kombinationschemotherapie ist sowohl bei neu diagnostizierten als auch bei rezidivierten CLL wirksam. Kombinationen von Fludarabin mit Alkylierungsmitteln (Cyclophosphamid) führen zu höheren Ansprechraten und einem längeren progressionsfreien Überleben als Einzelstoffe:

• FC (Fludarabin mit Cyclophosphamid)
• FR (Fludarabin mit Rituximab)
• FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab)
• CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon)

Obwohl das Purinanalogon Fludarabin als Primärtherapie nachweislich eine bessere Ansprechrate auf Chlorambucil hat, gibt es keine Hinweise darauf, dass die frühzeitige Anwendung von Fludarabin das Gesamtüberleben verbessert, und einige Kliniker bevorzugen es, Fludarabin für einen Rückfall zu reservieren.

Chemoimmuntherapie mit FCR hat gezeigt, dass die Response-Raten zu verbessern, progressionsfreie Überlebenszeit und Gesamtüberlebensrate in einer großen randomisierten Studie bei CLL-Patienten für eine gute körperliche Fitness ausgewählt. Dies war die erste klinische Studie, die gezeigt hat, dass die Wahl einer Erstlinientherapie das Gesamtüberleben von Patienten mit CLL verbessern kann.

Als Alkylierungsmittel für die CLL zugelassen sind u. a. Bendamustin und Cyclophosphamid.

Monoklonale Antikörper wie Alemtuzumab (gerichtet gegen CD52) und Rituximab und Ofatumumab (gerichtet gegen CD20) werden ebenfalls eingesetzt.

Stammzelltransplantation

Die allogene Knochenmarktransplantation (Stammzelltransplantation) wird wegen ihres Risikos nur selten als Erstlinientherapie für CLL eingesetzt. Das Interesse an der Verwendung einer allogenen Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität nimmt zu, die ausgewählten Patienten mit einem geeigneten Spender eine Heilung in Aussicht stellt.

Jüngere Patienten, die ein hohes Risiko haben, an einer CLL zu sterben, könnten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht ziehen. Die autologe Stammzelltransplantation, eine Form der Behandlung mit den patienteneigenen Blutzellen, ist nicht heilend. Myeloablative Formen der allogenen Stammzelltransplantation, eine Hochrisikobehandlung mit Blutzellen eines gesunden Spenders, können für einige Patienten heilend sein, aber die meisten Patienten können die Behandlung nicht vertragen. Eine allogene Stammzelltransplantation mit einer Zwischenstufe, die so genannte allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität, kann von älteren oder gebrechlichen Patienten besser vertragen werden.

Feuerfest CLL

"Refractory" CLL ist eine Krankheit, die nicht mehr positiv auf die Behandlung anspricht. In diesem Fall werden aggressivere Therapien wie Lenalidomid, Flavopiridol und Knochenmarktransplantation (Stammzelltransplantation) in Betracht gezogen. Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab (gerichtet gegen CD52) kann bei Patienten mit refraktärer Knochenmarkkrankheit eingesetzt werden.

Komplikationen

Zu den Komplikationen gehören Richter-Syndrom, Hypogammaglobulinämie mit rezidivierenden Infektionen, warme autoimmune hämolytische Anämie bei 10-15% der Patienten, Umwandlung in ein hochgradiges Lymphom.

Chronische lymphozytäre Leukämie kann sich in Richter-Syndrom, die Entwicklung von schnell wachsenden diffusen großen B-Zell-Lymphomen, prolymphozytäre Leukämie, Hodgkin-Lymphom oder akute Leukämie bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie umwandeln. Die Inzidenz wird bei Patienten mit CLL auf etwa 5 Prozent geschätzt.

Bei chronisch lymphatischer Leukämie kommt es selten zu einer Beteiligung des Magen-Darm-Traktes (GI). Einige der berichteten Manifestationen sind Darminvagination, Dünndarm-Bakterielle Kontamination, Kolitis und andere. Meist treten GI-Komplikationen mit CLL nach Richter-Transformation auf. Bisher gab es zwei Fallberichte über die Beteiligung von GI an chronisch lymphatischer Leukämie ohne Richters Transformation.

Epidemiologie

CLL ist in erster Linie eine Erkrankung älterer Erwachsener, mit einem mittleren Alter von 70 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose. Weniger häufig, aber manchmal sind Menschen zwischen 30 und 39 Jahren von CLL betroffen. Die Inzidenz von CLL steigt mit zunehmendem Alter sehr schnell an.

In den USA werden im Jahr 2012 voraussichtlich 16.060 neue Fälle diagnostiziert und 4.580 Patienten sterben an einer CLL. Aufgrund der verlängerten Überlebenszeit, die in den vergangenen Jahrzehnten typischerweise etwa zehn Jahre betrug, sich aber auf eine normale Lebenserwartung ausdehnen kann, ist die Prävalenz (Anzahl der Menschen, die mit der Krankheit leben) deutlich höher als die Inzidenz (neue Diagnosen).

CLL ist in asiatischen Ländern wie Japan und China sehr selten und kann in diesen Regionen nur 10 Prozent aller Leukämien ausmachen.

Subklinische "Krankheit" kann bei 3,5% der normalen Erwachsenen und bei bis zu 8% der über 70-Jährigen nachgewiesen werden. Das heißt, dass bei vielen gesunden älteren Menschen kleine Klone von B-Zellen mit dem charakteristischen CLL-Phänotyp identifiziert werden können. Die klinische Bedeutung dieser Zellen ist unbekannt.

Von allen Krebserkrankungen mit der gleichen Klasse von Blutzellen sind 7% CLL/SLL-Fälle.

Die CLL-Raten sind bei Personen, die bestimmten Chemikalien ausgesetzt sind, etwas erhöht. Nach den Vorschriften des U. S. Department of Veterans' Affairs des U. S. Department of Veterans werden Vietnam-Veteranen, die im Land oder auf den Binnenwasserstraßen Vietnams gedient haben und später eine CLL entwickeln, davon ausgegangen, dass sie diese von Agent Orange erhalten haben und möglicherweise Anspruch auf Entschädigung haben.

Prognose

Die Prognose ist abhängig vom Subtyp. Einige Subtypen haben ein medianes Überleben von 6-8 Jahren, während andere ein medianes Überleben von 22 Jahren haben (was für ältere Patienten eine normale Lebensspanne ist). Die Telomerlänge wurde als wertvoller prognostischer Überlebensindikator vorgeschlagen.

Forschungsrichtungen

Die Forschungstätigkeit, die viele Behandlungen einzeln oder in Kombination untersucht, ist im Gange. Die aktuelle Forschung vergleicht verschiedene Formen von Knochenmarktransplantaten, um herauszufinden, welche Patienten die besten Kandidaten sind und welcher Ansatz in verschiedenen Situationen am besten geeignet ist.

Forscher am Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania School of Medicine berichteten über vorläufige Erfolge bei der Anwendung von Gentherapie durch gentechnisch veränderte T-Zellen zur Behandlung von CLL. Die im August 2011 veröffentlichten Befunde basieren auf Daten von drei Patienten, die T-Zellen in ihr Blut injiziert hatten. Die T-Zellen waren modifiziert worden, um Gene auszudrücken, die es den Zellen erlauben würden, sich im Körper zu vermehren und B-Zellen, einschließlich derjenigen, die die Leukämie verursachen, zu zerstören. Zwei Patienten gingen in Remission, während das Vorhandensein von Leukämie in der dritten Patienten um 70 Prozent reduziert. Einer der Patienten hatte mit CLL für 13 Jahre diagnostiziert worden war, und seine Behandlung war fehlgeschlagen, bevor er an der klinischen Studie teilgenommen. Eine Woche nach der Injektion der T-Zellen waren die Leukämiezellen in seinem Blut verschwunden. Die T-Zellen wurden noch sechs Monate nach dem Eingriff im Blutkreislauf der Patienten gefunden, so dass sie bei einer Rückkehr der Leukämiezellen die Krankheit bekämpfen könnten. Zum ersten Mal haben Wissenschaftler "mit Hilfe der Gentherapie Krebstumoren bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung erfolgreich zerstört". Ein Leitartikel im New England Journal of Medicine drängte auch auf Vorsicht, weil nur mehr Studien zeigen würden, ob die Ergebnisse "ein authentischer Fortschritt auf dem Weg zu einer klinisch anwendbaren und wirksamen Therapie" seien.