Cholesterin

Cholesterin, aus dem altgriechischen Chole- (bile) und Stereos (fest), gefolgt vom chemischen Suffix -ol für einen Alkohol, ist ein organisches Molekül. Es ist ein Sterol (oder modifiziertes Steroid) und ein essentieller struktureller Bestandteil tierischer Zellmembranen, der erforderlich ist, um eine angemessene Membranpermeabilität und Fluidität herzustellen. Cholesterin gehört somit zu den Lipidmolekülen.

Neben seiner Bedeutung in den Zellen dient das Cholesterin auch als Vorstufe für die Biosynthese von Steroidhormonen, Gallensäuren und Vitamin D. Cholesterin ist das Hauptsterol, das von den Tieren synthetisiert wird, alle Zellen; bei Wirbeltieren produziert die Leber in der Regel größere Mengen als andere Zellen. Es ist bei Prokaryonten (d. h. Bakterien) fast vollständig fehlen, obwohl es einige Ausnahmen wie Mycoplasma gibt, die Cholesterin für das Wachstum benötigen.

François Poulletier de la Salle identifizierte 1769 erstmals Cholesterin in fester Form in Gallensteinen. Erst 1815 nannte der Chemiker Michel Eugène Chevreul das Präparat "Cholesterin".

Physiologie

Da Cholesterin für das gesamte Tierleben lebensnotwendig ist, synthetisiert es jede Zelle aus einfacheren Molekülen, einem komplexen 37-stufigen Prozess, der mit dem intrazellulären Protein-Enzym HMG-CoA-Reduktase beginnt. Normale und besonders hohe Fettgehalte (einschließlich Cholesterin) im Blutkreislauf, je nachdem, wie sie in Lipoproteinen transportiert werden, sind jedoch stark mit dem Fortschreiten der Atherosklerose verbunden.

Für einen Mann von etwa 68 kg (150 Pfund) beträgt die typische Gesamtcholesterinsynthese pro Tag etwa 1 g (1.000 mg) und der Gesamtkörpergehalt etwa 35 g, der sich in erster Linie in den Membranen aller Körperzellen befindet. Typische tägliche Einnahme von zusätzlichen Cholesterin, in den Vereinigten Staaten, ist 200-300 mg.

Das meiste aufgenommene Cholesterin ist verestert, und verestertes Cholesterin wird schlecht absorbiert. Der Körper kompensiert auch die Aufnahme von zusätzlichem Cholesterin durch eine Verringerung der Cholesterinsynthese. Aus diesen Gründen hat die Cholesterinzufuhr in der Nahrung, wenn überhaupt, wenig Einfluss auf den Cholesteringehalt des gesamten Körpers oder die Cholesterinkonzentration im Blut.

Cholesterin wird recycelt. Die Leber scheidet es in unveresterter Form (über die Galle) in den Verdauungstrakt aus. Typischerweise werden ca. 50% des ausgeschiedenen Cholesterins vom Dünndarm wieder in den Blutkreislauf aufgenommen.

Pflanzen machen Cholesterin in sehr kleinen Mengen. Die Pflanzen stellen Phytosterole (chemisch ähnliche Stoffe wie das in den Pflanzen produzierte Cholesterin) her, die mit dem Cholesterin um die Resorption im Verdauungstrakt konkurrieren können und dadurch die Resorption des Cholesterins reduzieren können. Wenn die Zellen der Darmauskleidung Phytosterole aufnehmen, scheiden sie anstelle des Cholesterins normalerweise die Phytosterinmoleküle in den GI-Trakt, einen wichtigen Schutzmechanismus, zurück.

Funktion

Cholesterin wird benötigt, um Membranen aufzubauen und zu erhalten; es moduliert die Membranflüssigkeit über den physiologischen Temperaturbereich hinweg. Die Hydroxylgruppe auf dem Cholesterin interagiert mit den polaren Kopfgruppen der Membranphospholipide und Sphingolipide, während das sperrige Steroid und die Kohlenwasserstoffkette in der Membran eingebettet sind, neben der unpolaren Fettsäurekette der anderen Lipide. Durch die Wechselwirkung mit den Phospholipid-Fettsäureketten erhöht Cholesterin die Membranpackung, was die Membranfluidität reduziert. Die Struktur der tetracyclic Ring des Cholesterins trägt zur verminderten Fluidität der Zellmembran bei, da das Molekül in einer Trans-Konformation ist, die alle als die Seitenkette des Cholesterins steif und planar bildet. In dieser strukturellen Rolle reduziert Cholesterin die Permeabilität der Plasmamembran zu neutralen gelösten Stoffen, Protonen (positive Wasserstoffionen) und Natriumionen.

Innerhalb der Zellmembran wirkt Cholesterin auch im intrazellulären Transport, in der Zellsignalisierung und Nervenleitung. Cholesterin ist für die Struktur und Funktion von invaginierten Caveolae und Clathrin-beschichteten Gruben, einschließlich der caveola-abhängigen und clathrinabhängigen Endozytose, von wesentlicher Bedeutung. Die Rolle des Cholesterins in einer solchen Endozytose kann untersucht werden, indem man Methyl-beta-Cyclodextrin (M?CD) verwendet, um Cholesterin aus der Plasmamembran zu entfernen. In jüngster Zeit wurde Cholesterin auch in der Zelle beteiligt Signaltransduktion Prozesse, die Unterstützung bei der Bildung von Lipid-Rafts in der Plasmamembran. Die Bildung von Lipid-Rafting bringt Rezeptorproteine in die Nähe mit hohen Konzentrationen von zweiten Botenmolekülen. In vielen Neuronen sorgt eine cholesterinreiche Myelinscheide, die aus verdichteten Schwann-Zellmembranschichten gewonnen wird, für eine Isolierung zur effizienteren Impulsleitung.

Innerhalb der Zellen ist Cholesterin das Vorläufermolekül in mehreren biochemischen Bahnen. In der Leber wird Cholesterin in Galle umgewandelt, die in der Gallenblase gespeichert wird. Galle enthält Gallensalze, die Fette im Verdauungstrakt auflösen und die Aufnahme von Fettmolekülen im Darm sowie fettlösliche Vitamine A, D, E und K unterstützen. Cholesterin ist ein wichtiges Vorläufermolekül für die Synthese von Vitamin D und den Steroidhormonen, einschließlich der Nebennierenhormone Cortisol und Aldosteron sowie der Sexualhormone

Einige Forschung zeigt an, dass Cholesterin als Antioxidans fungieren kann.

Diätetische Quellen

Tierische Fette sind komplexe Triglyceridmischungen mit geringeren Mengen an Phospholipiden und Cholesterin. Folglich enthalten alle tierische Fette enthaltenden Lebensmittel Cholesterin in unterschiedlichem Maße. Die wichtigsten Cholesterinquellen sind Käse, Eigelb, Rindfleisch, Schweinefleisch, Geflügel, Fisch und Garnelen. Menschliche Muttermilch enthält auch erhebliche Mengen an Cholesterin.

Aus diätetischer Sicht ist Cholesterin in den Pflanzenquellen nicht in signifikanten Mengen vorhanden. Zusätzlich enthalten pflanzliche Produkte wie Leinsamen und Erdnüsse cholesterinähnliche Verbindungen, die als Phytosterole bezeichnet werden und mit dem Cholesterin um die Aufnahme in den Darm konkurrieren. Phytosterole können durch die Verwendung von phytosterolhaltigen funktionellen Nahrungsmitteln oder Nutrazeutika ergänzt werden, die weithin als mit einer nachgewiesenen LDL-Cholesterin-senkenden Wirksamkeit anerkannt sind. Aktuelle ergänzende Richtlinien empfehlen Phytosterole in Dosierungen von 1,6-3,0 Gramm pro Tag (Gesundheit Kanada, EFSA, ATP III, FDA) mit einer aktuellen Meta-Analyse, die eine Verringerung des LDL-Cholesterins um 8,8% bei einer mittleren Dosis von 2,15 Gramm pro Tag zeigt. Der Nutzen einer mit Phytosterol angereicherten Ernährung wird jedoch in Frage gestellt.

Auch die Fettaufnahme spielt eine Rolle beim Blut-Cholesterinspiegel. Dieser Effekt wird gedacht, um durch Änderungen in der Quantität des Cholesterins und der Lipoproteine zu kommen, die durch den Körper synthetisiert werden. Isokaloral ersetzende diätetische Kohlenhydrate mit einfach ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fetten ist gezeigt worden, um Serum-LDL und Gesamtcholesterinniveaus zu senken und Serum HDL Niveaus zu erhöhen, während das Ersetzen der Kohlenhydrate mit gesättigtem Fett gezeigt wurde, um HDL, LDL und Gesamtcholesterinniveaus zu erhöhen. Trans-Fette haben gezeigt, dass HDL-Spiegel gesenkt und LDL-Spiegel erhöht werden. Viele Gesundheitsbehörden befürworten auf der Grundlage solcher Beweise und Nachweise, die niedrige HDL- und hohe LDL-Werte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen implizieren, die Senkung des LDL-Cholesterins durch Ernährungsumstellungen und andere Modifikationen des Lebensstils. Die USDA empfiehlt z. B., dass diejenigen, die ihr Cholesterin durch eine Ernährungsumstellung senken wollen, weniger als 7% ihres täglichen Energiebedarfs aus gesättigten Fetten und weniger als 200 mg Cholesterin pro Tag zu sich nehmen sollten. Eine alternative Sichtweise ist, dass jede Verringerung der Aufnahme von Cholesterin in die Nahrung durch die Organe kompensiert werden könnte, um den Cholesterinspiegel im Blut konstant zu halten. Andere Forschung hat festgestellt, dass eine Erhöhung des Verbrauchs von gesättigten Fetten und Cholesterin sinkt insgesamt Serumcholesterin.

Biosynthese

Alle tierischen Zellen stellen Cholesterin her, wobei die relativen Produktionsraten je nach Zelltyp und Organfunktion variieren. Etwa 20-25% der gesamten täglichen Cholesterinproduktion findet in der Leber statt; andere Orte mit höheren Syntheseraten sind der Darm, die Nebennieren und die Fortpflanzungsorgane. Die Synthese im Körper beginnt mit einem Molekül Acetyl-CoA und einem Molekül Acetoacetyl-CoA, die zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) hydratisiert werden. Dieses Molekül wird dann durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat reduziert. Dies ist der regulierte, ratenlimitierende und irreversible Schritt in der Cholesterinsynthese und ist der Wirkort für die Statin-Arzneimittel (HMG-CoA-Reduktase-Konkurrenzinhibitoren).

Mevalonat wird dann in drei Reaktionen, die ATP erfordern, in 3-Isopentenylpyrophosphat umgewandelt. Mevalonat wird zu Isopentenylpyrophosphat decarboxyliert, einem wichtigen Stoffwechselprodukt für verschiedene biologische Reaktionen. Drei Isopentenylpyrophosphatmoleküle kondensieren durch die Einwirkung der Geranyltransferase zu Farnesylpyrophosphat. Zwei Moleküle des Farnesylpyrophosphats kondensieren dann durch die Wirkung der Squalensynthase im endoplasmatischen Retikulum zu Squalen. Oxidosqualene-Cyclase dann zyklisiert Squalen zu Lanosterol. Schließlich wird Lanosterol durch einen 19-stufigen Prozess in Cholesterin umgewandelt.

Konrad Bloch und Feodor Lynen teilten sich 1964 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen über den Mechanismus und die Regulierung des Cholesterin- und Fettsäuremetabolismus.

Regulierung der Cholesterinsynthese

Die Biosynthese des Cholesterins wird direkt durch den Cholesterinspiegel reguliert, obwohl die homöostatischen Mechanismen nur teilweise verstanden werden. Eine höhere Nahrungsaufnahme führt zu einem Nettoverlust in der endogenen Produktion, während eine geringere Nahrungsaufnahme den gegenteiligen Effekt hat. Der wichtigste Regulationsmechanismus ist die Bestimmung des intrazellulären Cholesterinspiegels im endoplasmatischen Retikulum durch das Protein SREBP (Sterol regulatorisches elementbindendes Protein 1 und 2). Bei Vorhandensein von Cholesterin ist SREBP an zwei weitere Proteine gebunden: SCAP (SREBP-Spaltungsprotein) und Insig1. Wenn der Cholesterinspiegel sinkt, trennt sich Insig-1 vom SREBP-SCAP-Komplex, der es dem Komplex erlaubt, in den Golgi-Apparat zu migrieren. Hier wird SREBP durch S1P und S2P (Site-1 und -2 Protease) gespalten, zwei Enzyme, die durch SCAP aktiviert werden, wenn der Cholesterinspiegel niedrig ist.

Der gespaltene SREBP wandert dann in den Zellkern und fungiert als Transkriptionsfaktor, der an das Sterolregulationselement (SRE) bindet, das die Transkription vieler Gene stimuliert. Dazu gehören unter anderem der LDL-Rezeptor (LDL = low-density lipoprotein) und die HMG-CoA-Reduktase. Der LDL-Rezeptor ehemalige LDL-Rezeptor-Scavenges zirkulierenden LDL aus dem Blutkreislauf, während HMG-CoA-Reduktase führt zu einer Erhöhung der endogenen Produktion von Cholesterin. Ein großer Teil dieses Signalweges wurde in den 1970er Jahren von Dr. Michael S. Brown und Dr. Joseph L. Goldstein aufgeklärt. Für ihre Arbeit erhielten sie 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Ihre anschließende Arbeit zeigt, wie der SREBP-Pfad die Expression vieler Gene reguliert, die die Lipidbildung und den Stoffwechsel sowie die Zuweisung von Treibstoff steuern.

Cholesterinsynthese kann auch ausgeschaltet werden, wenn der Cholesterinspiegel hoch ist. Die HMG-CoA-Reduktase enthält sowohl eine zytosolische (für ihre katalytische Funktion verantwortliche) als auch eine Membran-Domäne. Die Membran-Domäne erkennt Signale für ihren Abbau. Zunehmende Cholesterinkonzentrationen (und andere Sterole) verändern den Oligomerisierungszustand dieser Domäne, was sie anfälliger für die Zerstörung durch das Proteosom macht. Die Aktivität dieses Enzyms kann auch durch Phosphorylierung durch eine AMP-aktivierte Proteinkinase reduziert werden. Da diese Kinase durch AMP aktiviert wird, die bei der Hydrolyse von ATP entsteht, wird die Cholesterinsynthese bei niedrigen ATP-Werten gestoppt.

Plasmatransport und Absorptionskontrolle

Cholesterin ist nur gering wasserlöslich; es kann sich in sehr geringen Konzentrationen im wässrigen Blut auflösen und in der wässrigen Blutbahn wandern. Da Cholesterin im Blut unlöslich ist, wird es im Kreislaufsystem durch Lipoproteine transportiert, komplexe diskoide Partikel, die eine Außenseite aus amphiphilen Proteinen und Lipiden haben, deren nach außen gerichtete Oberflächen wasserlöslich sind und die nach innen gerichtete Oberflächen fettlöslich sind; Triglyceride und Cholesterinester werden innerlich transportiert. Phospholipide und Cholesterin, die amphipathisch sind, werden in der oberflächlichen Monoschicht des Lipoproteinpartikels transportiert.

Lipoproteine liefern nicht nur ein lösliches Mittel zum Transport von Cholesterin durch das Blut, sondern auch Signale, die auf die Zelle zielen und die Lipide, die sie in bestimmte Gewebe transportieren. Aus diesem Grund gibt es im Blut verschiedene Arten von Lipoproteinen, die in der Reihenfolge der zunehmenden Dichte Chylomikronen, Ultra-Low-Density-Lipoprotein (VLDL), Intermediate-Density-Lipoprotein (IDL), Low-Density-Lipoprotein (LDL) und High-Density-Lipoprotein (HDL) genannt werden. Je mehr Fett und weniger Protein ein Lipoprotein hat, desto weniger dicht ist es. Das Cholesterin in allen Lipoproteinen ist identisch, obwohl einige Cholesterin als "freier" Alkohol und andere als fetthaltige Acylester, so genannte Cholesterinester, mitgeführt werden. Die verschiedenen Lipoproteine enthalten jedoch Apolipoproteine, die als Liganden für spezifische Rezeptoren auf Zellmembranen dienen. Die Lipoproteinpartikel sind auf diese Weise molekulare Adressen, die den Start- und Endpunkt des Cholesterintransports bestimmen.

Chylomikronen, die am wenigsten dichte Art von Cholesterin-Transportmolekülen, enthalten Apolipoprotein B-48, Apolipoprotein C und Apolipoprotein E in ihren Schalen. Chylomikronen sind die Transporter, die Fette aus dem Darm zu Muskeln und anderen Geweben transportieren, die Fettsäuren zur Energie- oder Fettproduktion benötigen. Cholesterin, das nicht von den Muskeln verwendet wird, bleibt in mehr cholesterinreichen Chylomikronresten, die von hier in den Blutkreislauf der Leber aufgenommen werden.

VLDL-Moleküle werden von der Leber produziert und enthalten überschüssiges Triacylglycerin und Cholesterin, das von der Leber nicht für die Synthese von Gallensäuren benötigt wird. Diese Moleküle enthalten Apolipoprotein B100 und Apolipoprotein E in ihren Schalen. Während des Transports im Blutkreislauf spalten die Blutgefäße mehr Triacylglycerin aus IDL-Molekülen, die einen noch höheren Cholesterinanteil enthalten, und absorbieren dieses. Die IDL-Moleküle haben zwei mögliche Schicksale: Die Hälfte wird von HTGL metabolisiert, vom LDL-Rezeptor auf den Leberzelloberflächen aufgenommen und die andere Hälfte verliert weiterhin Triacylglycerine im Blut, bis sie LDL-Moleküle bilden, die den höchsten Cholesterinanteil in sich haben.

LDL-Moleküle sind also die Hauptträger des Cholesterins im Blut, und jedes enthält etwa 1.500 Cholesterinestermoleküle. Die Schale des LDL-Moleküls enthält nur ein Molekül des Apolipoproteins B100, das vom LDL-Rezeptor im peripheren Gewebe erkannt wird. Durch die Bindung des Apolipoproteins B100 werden viele LDL-Rezeptoren in Clathrin-beschichteten Gruben lokalisiert. Sowohl der LDL als auch sein Rezeptor werden durch Endozytose verinnerlicht und bilden ein Vesikel in der Zelle. Der Vesikel verschmilzt dann mit einem Lysosom, das ein Enzym namens Lysosomensäure-Lipase besitzt, das die Cholesterinester hydrolysiert. Nun kann das Cholesterin in der Zelle für die Membranbiosynthese genutzt oder verestert und in der Zelle gespeichert werden, um die Zellmembranen nicht zu stören.

Die Synthese des LDL-Rezeptors wird durch SREBP reguliert, das gleiche regulatorische Protein, das auch zur Kontrolle der Synthese von Cholesterin de novo in Reaktion auf das Vorhandensein von Cholesterin in der Zelle. Wenn die Zelle reichlich Cholesterin enthält, wird die Synthese des LDL-Rezeptors blockiert, so dass neues Cholesterin in Form von LDL-Molekülen nicht aufgenommen werden kann. Auf der umgekehrten, mehr LDL-Rezeptoren gemacht werden, wenn die Zelle ist unzulänglich in Cholesterin. Bei der Deregulierung dieses Systems erscheinen viele LDL-Moleküle im Blut ohne Rezeptoren auf den peripheren Geweben. Diese LDL-Moleküle werden oxidiert und von Makrophagen aufgenommen, die sich verstopfen und Schaumzellen bilden. Diese Zellen werden oft in den Wänden der Blutgefäße eingeschlossen und tragen zur Bildung von arteriosklerotischen Plaques bei. Unterschiede in der Cholesterin-Homöostase beeinflussen die Entwicklung der frühen Atherosklerose (Carotis-Intima-Media-Dicke). Diese Plaques sind die Hauptursachen für Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere schwerwiegende medizinische Probleme, die zu einer Assoziation des so genannten LDL-Cholesterins (eigentlich ein Lipoprotein) mit "schlechtem" Cholesterin führen.

Auch HDL-Partikel sind gedacht, um Cholesterin zurück zur Leber für die Ausscheidung oder zu anderen Geweben, die Cholesterin verwenden, um Hormone in einem Prozess zu synthetisieren, bekannt als Reverse Cholesterin-Transport (RCT). Eine große Anzahl von großen HDL-Partikeln korreliert mit besseren Gesundheitsresultaten. Im Gegensatz dazu, mit einer kleinen Anzahl von großen HDL-Partikel ist unabhängig mit atheromatösen Krankheit Progression in den Arterien.

Stoffwechsel, Recycling und Ausscheidung

Cholesterin ist oxidationsanfällig und bildet leicht sauerstoffhaltige Derivate, die als Oxysterole bekannt sind. Drei verschiedene Mechanismen können diese bilden; Autoxidation, sekundäre Oxidation zu Lipidperoxidation und Cholesterin-metabolisierende Enzymoxidation. Ein großes Interesse an Oxysterolen entstand, als man zeigte, dass sie hemmende Wirkungen auf die Cholesterinbiosynthese ausüben. Dieser Befund wurde als "Oxysterinhypothese" bekannt. Weitere Rollen für Oxysterole in der Humanphysiologie sind ihre: Beteiligung an der Biosynthese der Gallensäure, die Funktion als Transportform des Cholesterins und die Regulation der Gentranskription.

In biochemischen Experimenten werden radioaktiv markierte Cholesterinformen, wie z. B. tritiiertes Cholesterin, verwendet. Diese Derivate werden bei der Lagerung abgebaut, und es ist wichtig, dass das Cholesterin vor dem Gebrauch gereinigt wird. Cholesterin kann mit kleinen Sephadex LH-20 Säulen gereinigt werden.

Cholesterin wird von der Leber zu verschiedenen Gallensäuren oxidiert. Diese wiederum werden mit Glycin, Taurin, Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert. Eine Mischung aus konjugierten und nicht-konjugierten Gallensäuren wird zusammen mit dem Cholesterin selbst aus der Leber in die Galle ausgeschieden. Etwa 95% der Gallensäuren werden aus dem Darm resorbiert, der Rest geht im Kot verloren. Die Ausscheidung und Rückresorption der Gallensäuren bildet die Grundlage des enterohepatischen Kreislaufs, der für die Verdauung und Aufnahme von Nahrungsfetten unentbehrlich ist. Unter bestimmten Umständen, wenn konzentrierter, wie in der Gallenblase, Cholesterin kristallisiert und ist der Hauptbestandteil der meisten Gallensteine.

Lecithin und Bilirubin Gallensteine kommen zwar auch vor, aber seltener. Täglich gelangen bis zu 1 g Cholesterin in den Dickdarm. Dieses Cholesterin stammt aus der Nahrung, der Galle und desquamated Darmzellen, und kann durch die Dickdarmbakterien metabolisiert werden. Cholesterin wird hauptsächlich in Coprostanol umgewandelt, ein nicht resorbierbares Sterol, das im Kot ausgeschieden wird. Aus menschlichen Fäkalien wurde eine cholesterinsenkende bakterielle Ursache isoliert.

Klinische Bedeutung

Hypercholesterinämie

Nach der Lipidhypothese sind abnormale Cholesterinwerte (Hypercholesterinämie) - eigentlich höhere Konzentrationen von LDL-Partikeln und niedrigere Konzentrationen von funktionellen HDL-Partikeln - stark mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert, da sie die Entwicklung von Atheromen in den Arterien (Atherosklerose) begünstigen. Dieser Krankheitsprozess führt zu Herzinfarkt, Schlaganfall und peripheren Gefäßerkrankungen. Da höhere LDL im Blut, insbesondere höhere LDL-Partikelkonzentrationen und kleinere LDL-Partikelgrößen mehr zu diesem Prozess beitragen als der Cholesteringehalt der HDL-Partikel, werden LDL-Partikel häufig als "schlechtes Cholesterin" bezeichnet, da sie mit der Atherombildung in Verbindung gebracht werden. Andererseits bieten hohe Konzentrationen von funktionellem HDL, das Cholesterin aus Zellen und Atherom entfernen kann, Schutz und werden manchmal auch als "gutes Cholesterin" bezeichnet. Diese Balancen sind meist genetisch bedingt, können aber durch Körperbau, Medikamente, Nahrungswahlen und andere Faktoren verändert werden. Resistin, ein Protein, das von Fettgewebe ausgeschieden wird, steigert nachweislich die Produktion von LDL in menschlichen Leberzellen und baut LDL-Rezeptoren in der Leber ab. Infolgedessen ist die Leber weniger in der Lage, Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Resistin beschleunigt die Ansammlung von LDL in den Arterien und erhöht das Risiko einer Herzkrankheit. Resistin wirkt sich auch negativ auf die Wirkungen von Statinen aus, dem wichtigsten cholesterinsenkenden Medikament zur Behandlung und Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Zustände mit erhöhten Konzentrationen von oxidierten LDL-Partikeln, insbesondere kleine dichte LDL" (sdLDL) Partikel, sind mit der Bildung von Atheromen in den Wänden der Arterien verbunden, einer Krankheit, die als Atherosklerose bekannt ist und die Hauptursache für koronare Herzerkrankungen und andere Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. Im Gegensatz dazu wurden HDL-Partikel (insbesondere große HDL) als Mechanismus identifiziert, mit dem Cholesterin- und Entzündungsmediatoren aus dem Atherom entfernt werden können. Erhöhte Konzentrationen von HDL korrelieren mit niedrigeren Progressionsraten des Atheroms und sogar mit einer Regression. Eine Studie aus dem Jahr 2007, in der Daten von fast 900.000 Probanden in 61 Kohorten gebündelt wurden, zeigte, dass der Cholesterinspiegel im Blut einen exponentiellen Effekt auf die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität hat, wobei die Assoziation bei jüngeren Probanden stärker ausgeprägt ist. Da Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der jüngeren Bevölkerung relativ selten sind, ist der Einfluss von hohem Cholesterinspiegel auf die Gesundheit bei älteren Menschen jedoch noch größer.

Erhöhte Konzentrationen der Lipoproteinfraktionen LDL, IDL und VLDL gelten als atherogen (Atheroskleroseanfälligkeit). Die Höhe dieser Fraktionen, und nicht der gesamte Cholesterinspiegel, korrelieren mit dem Ausmaß und Fortschritt der Arteriosklerose. Umgekehrt kann der Gesamtcholesterinspiegel innerhalb normaler Grenzen liegen, aber in erster Linie aus kleinen LDL- und kleinen HDL-Partikeln bestehen, unter welchen Bedingungen die Wachstumsraten des Atheroms noch immer hoch wären. Vor kurzem fand eine PfostenHoc Analyse der IDEAL- und EPIC prospektiven Studien eine Verbindung zwischen hohen Niveaus des HDL Cholesterins (angepasst für apolipoprotein A-I und apolipoprotein B) und des erhöhten Risikos der Herzgefäß- Krankheit und warf Zweifel an der kardioprotektiven Rolle des guten Cholesterins ".

Erhöhte Cholesterinwerte werden mit einer strengen Diät behandelt, die aus fettarmen, fettfreien und cholesterinarmen Lebensmitteln besteht, denen häufig einer von verschiedenen hypolipidemischen Wirkstoffen, wie Statinen, Fibraten, Cholesterinabsorptionshemmern, Nikotinsäurederivaten oder Gallensäure-Sequestriermitteln, gefolgt wird. Extreme Fälle wurden bisher mit einer partiellen ilealen Bypass-Operation behandelt, die inzwischen durch Medikamente ersetzt wurde. Apherese-Behandlungen werden nach wie vor bei sehr schweren Hyperlipidämie-Behandlungen angewendet, die entweder nicht auf die Behandlung ansprechen oder eine schnelle Senkung der Blutfette erfordern.

Mehrere menschliche Studien mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die als Statine bekannt sind, haben wiederholt bestätigt, dass veränderte Lipoprotein-Transportmuster von ungesunden zu gesünderen Mustern die Ereignisraten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant senken, selbst für Menschen mit Cholesterinwerten, die derzeit als niedrig für Erwachsene gelten. Studien haben auch gefunden, dass Statine das Fortschreiten der Atherome reduzieren. Infolgedessen können Menschen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unabhängig von ihrem Cholesterinspiegel (Gesamt-Cholesterin unter 5,0 mmol/L[193 mg/dL]) von Statinen profitieren, und bei Männern ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann es von einer Senkung des ungewöhnlich hohen Cholesterinspiegels profitieren ("Primärprävention"). Die Primärprävention bei Frauen wurde ursprünglich nur durch die Erweiterung der Ergebnisse von Studien an Männern praktiziert, da bei Frauen keine der großen vor 2007 durchgeführten Statin-Studien eine statistisch signifikante Verringerung der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Endpunkte zeigte. Im Jahr 2008 berichtete eine große klinische Studie, dass bei scheinbar gesunden Erwachsenen mit einem erhöhten Gehalt an hochempfindlichen C-reaktiven Proteinen, die mit einem erhöhten Gehalt an Entzündungsbiomarkern, jedoch mit einem niedrigen Anfangs-LDL-Wert von 20 mg/Tag Rosuvastatin für 1,9 Jahre, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse um 44% und die Gesamtmortalität um 20% gesenkt werden konnten. Auch wenn dieses Ergebnis mit Skepsis aufgenommen wurde, zeigten spätere Studien und Metaanalysen statistisch ebenfalls signifikante (aber kleinere) Verringerungen der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität, ohne signifikante geschlechtsspezifische Heterogenität.

Der Bericht von 1987 des National Cholesterin Education Program, Adult Treatment Panels schlägt vor, dass der gesamte Cholesterinspiegel im Blut sollte: < 200 mg/dL normalen Cholesterinspiegel im Blut, 200-239 mg/dL borderline-high, > 240 mg/dL hohen Cholesterinspiegel. Die American Heart Association bietet eine ähnliche Reihe von Leitlinien für insgesamt (Nüchtern) Blutcholesterinspiegel und das Risiko für Herzkrankheiten:

Da die heutigen Testmethoden LDL ("schlechtes") und HDL ("gutes") Cholesterin jedoch getrennt voneinander bestimmen, ist diese vereinfachende Sichtweise etwas überholt. Der wünschenswerte LDL-Spiegel wird als unter 100 mg/dL (2,6 mmol/L) eingestuft, obwohl eine neuere Obergrenze von 70 mg/dL (1,8 mmol/L) bei Personen mit höherem Risiko aufgrund einiger der oben genannten Studien in Betracht gezogen werden kann. Ein Verhältnis des Gesamtcholesterins zum HDL-Cholesterin - ein anderer nützlicher Maßstab - von weit weniger als 5:1 wird angenommen, gesünder zu sein.

Gesamtcholesterin ist definiert als Summe aus HDL, LDL und VLDL. In der Regel werden nur die Gesamtmenge, HDL und Triglyceride gemessen. Aus Kostengründen wird die VLDL in der Regel auf ein Fünftel der Triglyceride geschätzt und die LDL anhand der Friedewalder Formel (oder einer Variante) geschätzt: geschätzte LDL =[Gesamtcholesterin] -[GesamthDL] -[geschätztes VLDL]. VLDL kann berechnet werden, indem man die Gesamt-Triglyceride durch fünf dividiert. Direkte LDL-Messungen werden verwendet, wenn Triglyceride 400 mg/dL überschreiten. Die geschätzten VLDL und LDL haben mehr Fehler, wenn Triglyceride über 400 mg/dL liegen.

Angesichts der bekannten Rolle des Cholesterins bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben einige Studien eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Cholesterinspiegel und der Mortalität gezeigt. Eine Studie von 2009 an Patienten mit akuten Koronarsyndromen ergab einen Zusammenhang von Hypercholesterinämie mit besseren Sterblichkeitsresultaten. In der Framingham Heart Study fanden sie bei Probanden über 50 Jahren einen Anstieg der Gesamtsterblichkeit bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen um 11% und einen Anstieg der Gesamt-Cholesterinspiegel um 14% pro 1 mg/dl pro Jahr. Die Forscher führten dieses Phänomen darauf zurück, dass Menschen mit schweren chronischen Krankheiten oder Krebserkrankungen tendenziell unter dem normalen Cholesterinspiegel liegen. Nicht unterstützt wird diese Erklärung durch das Vorarlberger Gesundheitsmonitoring- und Gesundheitsförderprogramm, bei dem Männer aller Altersgruppen und Frauen über 50 mit sehr niedrigem Cholesterinspiegel an Krebs, Lebererkrankungen und psychischen Erkrankungen sterben. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass der cholesterinarme Effekt auch bei jüngeren Befragten auftritt, was der vorherigen Einschätzung älterer Menschenkohorten widerspricht, dass es sich um einen Proxy oder Marker für Schwäche handelt, die im Alter auftritt.

Die überwiegende Mehrheit der Ärzte und medizinischen Wissenschaftler ist der Ansicht, dass es einen Zusammenhang zwischen Cholesterin und Atherosklerose gibt, wie oben beschrieben; eine kleine Gruppe von Wissenschaftlern, die im Internationalen Cholesterin-Skeptiker-Netzwerk vereint sind, hinterfragt die Verbindung.

Hypocholesterinämie

Abnormal niedrige Cholesterinwerte werden als Hypocholesterinämie bezeichnet. Die Erforschung der Ursachen dieses Zustandes ist relativ begrenzt, aber einige Studien weisen auf einen Zusammenhang mit Depressionen, Krebs und Hirnblutungen hin. Im Allgemeinen scheinen die niedrigen Cholesterinwerte eher eine Folge als eine Ursache einer zugrunde liegenden Krankheit zu sein. Ein genetischer Defekt in der Cholesterinsynthese verursacht das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, das häufig mit einem niedrigen Cholesterinspiegel im Plasma assoziiert wird.

Cholesterin-Tests

Die American Heart Association empfiehlt, alle fünf Jahre Cholesterin für Menschen ab 20 Jahren oder älter zu testen.

Eine Blutprobe nach 12 Stunden Fasten wird von einem Arzt entnommen, oder ein Cholesterin-Überwachungsgerät zu Hause wird verwendet, um ein Lipoprotein-Profil zu bestimmen. Es misst Gesamtcholesterin, LDL (schlechtes) Cholesterin, HDL (gutes) Cholesterin und Triglyceride. Es wird empfohlen, Cholesterin mindestens alle fünf Jahre zu testen, wenn eine Person ein Gesamtcholesterin von 5,2 mmol/L oder mehr (200+ mg/dL) hat, oder wenn ein Mann über 45 Jahre oder eine Frau über 50 HDL (gut) Cholesterin unter 1 mmol/L (40 mg/dL) hat, oder wenn es andere Risikofaktoren für Herzerkrankungen und Schlaganfall gibt.

Cholesterin-Flüssigkristalle

Einige Cholesterinderivate (u. a. einfache Cholesterin-Lipide) sind dafür bekannt, dass sie die flüssigkristalline "Cholesterinphase" erzeugen. Die cholesterinhaltige Phase ist in der Tat eine chirale nematische Phase, und sie verändert ihre Farbe, wenn sich ihre Temperatur ändert. Dies macht Cholesterinderivate nützlich für die Temperaturanzeige in Flüssigkristall-Anzeigethermometern und in temperaturempfindlichen Farben.