Augentumoren - Retinoblastom

Retinoblastom (Rb) ist ein sich schnell entwickelnder Krebs, der aus den unreifen Zellen einer Netzhaut, dem lichtdetektierenden Gewebe des Auges, entsteht und bei Kindern der häufigste bösartige Tumor des Auges ist.

Häufigkeit des Retinoblastoms

Retinoblastom präsentiert mit einer kumulativen Lebenszeit-Inzidenzrate von 18000 bis 30000 Lebendgeburten weltweit. Eine höhere Inzidenz ist in Entwicklungsländern zu verzeichnen, was mit einer Verringerung des sozioökonomischen Status und dem Vorhandensein von humanen Papillomvirus-Sequenzen im Retinoblastom-Gewebe verbunden ist. In den Industrieländern hat Rb eine der besten Heilungsraten aller Krebserkrankungen im Kindesalter (95-98%), wobei mehr als neun von zehn Betroffenen bis ins Erwachsenenalter überleben. In Großbritannien werden jährlich etwa 40 bis 50 neue Fälle diagnostiziert.

Fast 80% der Kinder mit Retinoblastom werden vor dem 3. Lebensjahr diagnostiziert und bei Kindern über 6 Jahren ist die Diagnose äußerst selten. Im Vereinigten Königreich liegen bilaterale Fälle in der Regel innerhalb von 14-16 Monaten vor, während die Diagnose einseitiger Fälle zwischen 24 und 30 Monaten hoch ist.

Klassifizierung

Es gibt zwei Formen der Krankheit, eine vererbbare und eine nicht vererbbare Form (alle Krebserkrankungen gelten als genetisch bedingt, da Mutationen des Genoms für ihre Entwicklung erforderlich sind, was jedoch nicht bedeutet, dass sie vererbbar sind oder auf Nachkommen übertragen werden). Ungefähr 55% der Kinder mit Rb haben die nicht vererbbare Form. Wenn die Krankheit in der Familie keine Vorgeschichte hat, wird sie sporadisch bezeichnet, was aber nicht unbedingt darauf hinweist, dass es sich um die nicht vererbbare Form handelt. Bilaterale RB sind üblicherweise vererbbar, einseitige RB sind üblicherweise nicht vererbbar.

In etwa zwei Dritteln der Fälle ist nur ein Auge betroffen (unilaterales Retinoblastom), im anderen Drittel entwickeln sich Tumoren in beiden Augen (bilaterales Retinoblastom). Die Anzahl und Größe der Tumore an jedem Auge kann variieren. In bestimmten Fällen ist auch die Zirbeldrüse betroffen (trilaterales Retinoblastom). Bei der Wahl der Behandlungsmethode werden Position, Größe und Anzahl der Tumore berücksichtigt. Überlebende des erblichen Retinoblastoms haben ein höheres Risiko, später im Leben an anderen Krebserkrankungen zu erkranken

Anzeichen und Symptome

Das häufigste und offensichtlichste Zeichen des Retinoblastoms ist ein abnormales Auftreten der Pupille, die Leukokorie, auch als amaurotischer Katzenaugenreflex bekannt. Weitere Anzeichen und Symptome sind eine Verschlechterung des Sehvermögens, ein rotes und gereiztes Auge mit Glaukom, ein stockendes Wachstum oder verzögerte Entwicklung. Bei einigen Kindern mit Retinoblastom kann es zu einem Schielen kommen, das auch als "schielende Augen" oder "wandäugige Augen" (Strabismus) bezeichnet wird. Retinoblastom stellt in Entwicklungsländern eine fortgeschrittene Erkrankung dar, und Augenerweiterung ist ein häufiges Ergebnis.

Je nach Lage der Tumore können sie bei einer einfachen Augenuntersuchung mit einem Ophthalmoskop durch die Pupille hindurch sichtbar sein. Eine positive Diagnose wird in der Regel nur mit einer Untersuchung unter Narkose (EUA) gestellt. Eine Weißaugenreflexion ist nicht immer ein positives Indiz für ein Retinoblastom und kann durch eine schlechte Lichtreflexion oder andere Ursachen wie z. B. die Coats-Krankheit verursacht werden.

Das Vorhandensein der fotografischen Fehler rote Auge in nur einem Auge und nicht in dem anderen Auge kann ein Zeichen für Retinoblastom sein. Ein deutlicheres Zeichen ist "weißes Auge" oder "Katzenauge" (Leukokorie).

Ursache des Retinoblastoms

Bei Kindern mit der vererbbaren genetischen Form des Retinoblastoms gibt es eine Mutation auf dem Chromosom 13, das sogenannte RB1-Gen. Die genetischen Codes in den Chromosomen steuern das Wachstum und die Entwicklung der Zellen im Körper. Wenn ein Teil des Codes fehlt oder verändert (Mutation), kann es zu Krebserkrankungen kommen.

Das defekte RB1-Gen kann von beiden Elternteilen vererbt werden; bei einigen Kindern tritt die Mutation jedoch in den frühen Stadien der fetalen Entwicklung auf.

Vererbte Formen von Retinoblastomen sind eher beidseitig; sie können auch mit einem Pinealoblastom (auch als trilaterales Retinoblastom bekannt) assoziiert sein, das zu einem trilateralen Retinoblastom führt. Die genetischen Codes in den Chromosomen steuern das Wachstum und die Entwicklung der Zellen im Körper.

Die Entwicklung des RB lässt sich durch das Two-Hit-Modell erklären. Nach dem Modell der Two-Hit-Modelle sind zwei Ereignisse notwendig, damit sich die Retina-Zelle oder die Zellen zu Tumoren entwickeln. Das erste Mutationsereignis kann vererbt werden (Keimbahn oder Konstitution) und wäre dann in allen Zellen des Körpers vorhanden. Der zweite "Treffer" führt zum Verlust des verbleibenden normalen Allels (Gens) und tritt innerhalb einer bestimmten Netzhautzelle auf. Beim sporadischen, nicht vererbbaren Retinoblastom treten nach der Befruchtung (somatische Ereignisse) beide Mutationsereignisse innerhalb einer einzelnen Netzhautzelle auf, was zu einem einseitigen Retinoblastom führt.

Es wurden mehrere Methoden entwickelt, um die Mutationen des RB1-Gens nachzuweisen. Versuche, Genmutationen mit dem Stadium bei der Präsentation zu korrelieren, haben keinen überzeugenden Beweis für eine Korrelation erbracht. Die derzeitige Forschung, die von The Childhood Eye Cancer Trust in Birmingham, Großbritannien, gemeinsam finanziert wird, versucht, die verschiedenen Arten von Retinoblastom-Kindern zu etablieren und einen erfolgreicheren Behandlungsweg zu ermitteln.

Die somatische Amplifikation des MYCN-Onkogens ist für einige Fälle von nicht-hereditären, früh einsetzenden, aggressiven, einseitigen Rb verantwortlich. Obwohl die MYCN-Verstärkung nur 1,4 % der Rb-Fälle ausmachte, wurde sie bei 18 % der unter 6 Monaten diagnostizierten Säuglinge festgestellt. Das Medianalter bei der Diagnose von MYCN Rb betrug 4,5 Monate, verglichen mit 24 Monaten für diejenigen, die an einer nicht familiären einseitigen Erkrankung mit zwei RB1-Genmutationen litten.

Diagnose

Das Retinoblastom-Screening sollte Teil eines "well baby" -Screening für Neugeborene in den ersten drei Lebensmonaten sein, um Folgendes zu berücksichtigen:

Der rote Reflex: mit einem Ophthalmoskop oder Retinoskop von ca. 30 cm / 1 Fuß, üblicherweise in einem schwach beleuchteten oder dunklen Raum durchgeführt.

Der Hornhaut-Lichtreflex / Hirschberg-Test: Prüfung auf symmetrische Reflexion des Lichtstrahls an der gleichen Stelle eines jeden Auges, wenn ein Licht in jede Hornhaut fällt, um festzustellen, ob die Augen gekreuzt sind.

Augenuntersuchung: Überprüfung auf strukturelle Anomalien.

Differentialdiagnose

 

Bei abnormalen Augenuntersuchungen können bildgebende Untersuchungen wie Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall durchgeführt werden. CT und MRT können helfen, die Strukturabweichungen zu bestimmen und Kalziumablagerungen aufzudecken. Ultraschall kann helfen, die Höhe und Dicke des Tumors zu bestimmen. Knochenmarkuntersuchung oder Lumbalpunktion können auch durchgeführt werden, um Metastasen an Knochen oder Gehirn festzustellen.

Morphologie

Das Retinoblastom ist in der Grob- und Mikroskopie identisch, sowohl in erblichen als auch in sporadischen Formen. Makroskopisch lebensfähige Tumorzellen befinden sich in der Nähe von Blutgefäßen, während Zonen der Nekrose in relativ avaskulären Bereichen zu finden sind. Mikroskopisch gesehen können sowohl undifferenzierte als auch differenzierte Elemente vorhanden sein. Undifferenzierte Elemente erscheinen als Ansammlungen von kleinen, runden Zellen mit hyperchromatischen Kernen; differenzierte Elemente sind Flexner-Wintersteiner-Rosetten, Homer-Wright-Rosetten und Flöten aus der Photorezeptor-Differenzierung.

Genetische Untersuchungen

Die Identifizierung der RB1-Genmutation, die zu einem Retinoblastom im Kindesalter geführt hat, kann in der klinischen Versorgung des Betroffenen und in der Pflege von (zukünftigen) Geschwistern und Nachkommen wichtig sein und in der Familie liegen.

Behandlung

Die Priorität der Rb Behandlung ist es, das Leben des Kindes zu bewahren, dann die Sehkraft zu bewahren, und dann Komplikationen oder Nebenwirkungen der Behandlung zu minimieren. Der genaue Verlauf der Behandlung richtet sich nach dem Einzelfall und wird vom Augenarzt im Gespräch mit dem Kinderonkologen festgelegt. Kinder mit Beteiligung beider Augen bei der Diagnose benötigen in der Regel eine multimodale Therapie (Chemotherapie, lokale Therapien)

Die verschiedenen Behandlungsmodalitäten des Retinoblastoms umfassen:

Aderhautmelanom

Uveal Melanom ist ein Krebs (Melanom) des Auges mit Beteiligung der Iris, Ziliarkörper oder Aderhaut (zusammenfassend als Uvea bezeichnet). Tumore entstehen aus den Pigmentzellen (Melanozyten), die sich innerhalb der uvea befinden und dem Auge Farbe geben. Diese Melanozyten unterscheiden sich von den retinalen Pigmentepithelzellen, die unter der Netzhaut liegen und keine Melanome bilden.

Epidemiologie

Uveal-Melanome sind die häufigsten primären intraokularen Tumoren bei Erwachsenen. Die Inzidenz ist seit einigen Jahren stabil.

Ätiologie

Die Ätiologie ist unklar, aber UV-Licht ist ein Risikofaktor. Uveal-Nevi sind häufig (10% der kaukasischen Bevölkerung), aber selten Fortschritte beim Melanom

Typen

Uvealmelanome, die in den Medien und in der Allgemeinbevölkerung häufig als Augenmelanome bezeichnet werden, können aus einem der drei Teile der Uvea entstehen und werden manchmal auch als Aderhautmelanom, Ziliarkörpermelanom oder Irismelanom bezeichnet. Große Tumore umfassen oft mehrere Teile der uvea und können entsprechend benannt werden. Wahre Iris-Melanome, die ihren Ursprung in der Iris haben und nicht von anderswo stammen und in die Iris eindringen, sind in ihrer Ätiologie und Prognose unterschiedlich ausgeprägt, so dass die anderen Tumoren oft als posteriore Uvealmelanome bezeichnet werden.

Iris-Melanom

Uvealtumoren können von Melanozyten stammen, die sich in der Iris befinden. Gutartige melanozytäre Tumoren, wie z. B. Iris Sommersprossen und Muttermale (Nevi), sind weit verbreitet und stellen kein Gesundheitsrisiko dar, es sei denn, sie zeigen Anzeichen von Malignität, in diesem Fall werden sie als Iris-Melanome klassifiziert. Obwohl sie aus uvealen Melanozyten gewonnen werden, haben Iris-Melanome mehr Gemeinsamkeiten mit Haut- (Haut-)Melanomen, da sie häufig BRAF-Mutationen im Zusammenhang mit ultravioletten Schäden aufweisen. Iris-Melanome sind viel weniger wahrscheinlich, Metastasen zu metastasieren als andere uveale Melanome, und weniger wahrscheinlich, um das Sehvermögen zu beeinträchtigen, wenn früh erkannt und behandelt werden. Ungefähr 5% der uvealen Melanome betreffen die Iris.

Hinteres Uvealmelanom

Gutartige melanozytäre Tumoren der Aderhaut, wie z. B. Sommersprossen und Nävi, sind sehr häufig und stellen kein Gesundheitsrisiko dar, es sei denn, sie zeigen Anzeichen von Malignität, in diesem Fall gelten sie als Melanome. Das Uvealmelanom unterscheidet sich von den meisten Hautmelanomen, die mit einer ultravioletten Exposition assoziiert sind; es weist jedoch einige Ähnlichkeiten mit nicht sonnenexponierten Melanomen auf, wie z. B. mit akralen Melanomen und mukosalen Melanomen. BRAF-Mutationen sind in posterioren uvealen Melanomen äußerst selten; stattdessen beherbergen uveale Melanome häufig GNAQ/GNA11-Mutationen, ein Merkmal, das mit blauen Nävi, Nävus von Ota und Augenmelanose geteilt wird. Wie im BRAF zu beobachten ist, sind Mutationen in GNAQ/GNA11 frühe Ereignisse in der Tumorentstehung und nicht prognostizierbar für das Tumorstadium oder eine spätere metastatische Ausbreitung. Mutationen im Gen BAP1 sind dagegen stark mit der metastasierten Ausbreitung und dem Überleben der Patienten verbunden. Die Inzidenz des posterioren Uvealmelanoms ist bei Menschen mit heller Haut und blauen Augen am höchsten. Weitere Risikofaktoren wie Blaulichtbelichtung und Lichtbogenschweißen sind zwar vorgetragen worden, werden aber immer noch diskutiert. Die Verwendung von Mobiltelefonen ist kein Risikofaktor für das Aderhautmelanom.

Behandlung

Das Behandlungsprotokoll für das Aderhautmelanom wurde von vielen klinischen Studien geleitet, die wichtigste davon ist "The Collaborative Ocular Melanoma Study" (COMS). Die Behandlung variiert je nach vielen Faktoren, vor allem die Größe des Tumors. Die primäre Behandlung kann die Entfernung des betroffenen Auges (Enukleation) sein; dies ist jedoch nur bei extremen Tumorbelastungen oder anderen sekundären Problemen möglich. Fortschritte bei Strahlentherapien haben die Zahl der enukleationsbehandelten Patienten in den Industrieländern deutlich verringert. Die häufigste Bestrahlung ist die Plaque-Brachytherapie, bei dem einen kleinen, scheibenförmigen Schild (Plaque), der radioaktive Seeds (meistens Iod-125, aber auch Ruthenium-106 und Palladium-103) umhüllt, auf der Außenseite des Auges über dem Tumor angebracht wird. Die Plaque wird einige Tage an Ort und Stelle belassen und dann entfernt. Das Risiko einer Metastasierung nach Plaquebestrahlung ist das gleiche wie bei der Enukleation, was darauf hindeutet, dass eine mikrometastatische Ausbreitung vor der Behandlung des Primärtumors stattfindet. Weitere Behandlungsmodalitäten sind die transpupilläre Thermotherapie, die externe Strahlenprotonentherapie, die Tumorresektion, die stereotaktische Radiochirurgie Gamma Knife oder eine Kombination verschiedener Modalitäten. Verschiedene chirurgische Resektionstechniken können trans-sklerale partielle Aderhaut- und transretinale Endoresektion umfassen.

Prognosefaktoren

Mehrere klinische und pathologische prognostische Faktoren wurden identifiziert, die mit einem höheren Risiko der Metastasierung von Uvealmelanomen verbunden sind. Dazu gehören große Tumorgröße, Ziliarkörper Beteiligung, Präsenz von Orangenpigment über dem Tumor, und ältere Patienten Alter. Ebenso sind mehrere histologische und zytologische Faktoren mit einem höheren Metastasierungsrisiko verbunden, einschließlich des Vorhandenseins und der Ausdehnung von Zellen mit epithelioider Morphologie, des Vorhandenseins von Schleifen extrazellulärer Matrixmuster, der verstärkten Infiltration von Immunzellen sowie der Färbung mit mehreren immunhistochemischen Markern.

Die wichtigste genetische Veränderung, die mit einer schlechten Prognose beim Aderhautmelanom einhergeht, ist die Inaktivierung von BAP1, die am häufigsten durch die Mutation eines Allels und den anschließenden Verlust einer kompletten Kopie von Chromosom 3 (Monosomie 3) auftritt, um die Mutantenkopie zu entschlüsseln. Aufgrund dieser Funktion bei der Inaktivierung von BAP1 korreliert Monosomie 3 stark mit der metastasierten Spreizung. Wo der BAP1-Mutationsstatus nicht verfügbar ist, können die Gewinne auf den Chromosomen 6 und 8 zur Verfeinerung des prädiktiven Werts des Monosomie-3-Bildschirms verwendet werden, wobei der Gewinn von 6p eine bessere Prognose und der Gewinn von 8q eine schlechtere Prognose bei Tumoren der Disomie 3 anzeigt. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass Monosomie-3-Tumore die BAP1-Mutantenkopie des Chromosoms duplizieren, um in einen disomischen Zustand zurückzukehren, der als Isodisomie bezeichnet wird. So ist Isodisomie 3 prognostisch äquivalent zu Monosomie 3, und beide können durch Tests auf Chromosom 3 Verlust von Heterozygotie nachgewiesen werden. Monosomie 3 kann zusammen mit anderen chromosomalen Gewinnen, Verlusten, Amplifikationen und LOH in frischen oder paraffineingebetteten Proben durch virtuelle Karyotypisierung nachgewiesen werden.

Der genaueste prognostische Faktor ist die molekulare Klassifikation durch Genexpressionsprofile von Uvealmelanomen. Diese Analyse wurde verwendet, um zwei Unterklassen von Uvealmelanomen zu identifizieren: Klasse 1-Tumoren, die ein sehr geringes Risiko der Metastasierung und Klasse 2-Tumoren, die ein sehr hohes Risiko der Metastasierung. Die Genexpressionsprofile übertreffen alle oben genannten Faktoren bei der Vorhersage der metastasierten Ausbreitung des Primärtumors, einschließlich der Monosomie 3.

Metastasenbildung

Da es keine lymphatischen Kanäle zum Uvealtrakt gibt, erfolgt die Metastasierung durch lokale Extension und/oder durch Blutspreizung. Die häufigste Metastasierungsstelle beim Aderhautmelanom ist die Leber; bei 80%-90% der Patienten mit Augenmelanom ist die Leber die erste Metastasierungsstelle. Andere häufige Metastasen sind Lunge, Knochen und knapp unter der Haut (subkutan). Etwa 50 Prozent der Patienten werden innerhalb von 15 Jahren nach der Behandlung des Primärtumors Metastasen entwickeln, und die Leber wird 90% der Zeit beteiligt sein. Metastasierung kann mehr als 10 Jahre nach der Behandlung des primären Tumors auftreten, und die Patienten sollten nicht als geheilt betrachtet werden, auch nicht nach einem 10-Jahres-Intervall der Überwachung. Molekulare Eigenschaften des Tumors wie Chromosom-3-Status, Chromosom-6p-Status und Chromosom-8q-Status und Genexpressionsprofile (wie der DecisionDx-UM-Test) können genutzt werden, um diese Wahrscheinlichkeit der Metastasierung für einen einzelnen Patienten anzupassen.

Die durchschnittliche Überlebenszeit nach der Diagnose von Lebermetastasen hängt vom Ausmaß der systemischen Ausbreitung ab. Es gibt derzeit keine Heilung für metastasierendem Aderhautmelanom.

Überwachung

Gegenwärtig gibt es keinen Konsens über Art und Häufigkeit von Scans nach der Diagnose und Behandlung des primären Augentumors. Von den 50% der Patienten, die an Metastasen erkranken, entwickeln mehr als 90% der Patienten Lebermetastasen. Die meisten Überwachungstechniken konzentrieren sich daher auf die Leber. Dazu gehören: Abdominal-Magnetresonanztomographie (MRT), Abdominal-Ultraschall und Leberfunktionstests. Die wissenschaftliche Gemeinschaft arbeitet derzeit an der Entwicklung von Leitlinien, aber bis dahin muss jeder Patient seine individuelle klinische Situation berücksichtigen und eine angemessene Überwachung mit dem Arzt besprechen.