Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative genetische Störung, die die Muskelkoordination beeinflusst und zu kognitiven Störungen und psychiatrischen Problemen führt. Typischerweise macht sich das im mittleren Erwachsenenalter bemerkbar. HD ist die häufigste genetische Ursache für abnormale unwillkürliche Wundbewegungen, die Chorea genannt werden.

Sie ist bei Menschen westeuropäischer Abstammung viel häufiger als bei Menschen asiatischer oder afrikanischer Abstammung. Die Krankheit kann sowohl Männer als auch Frauen betreffen. Die Krankheit wird durch eine autosomal dominante Mutation in einer der beiden Kopien eines Individuums eines Gens namens Huntingtin hervorgerufen, d. h. jedes Kind eines Betroffenen hat typischerweise eine 50%ige Chance, die Krankheit zu erben. Körperliche Symptome der Huntington-Krankheit können in jedem Alter von der Kindheit bis ins hohe Alter beginnen, beginnen aber in der Regel zwischen 35 und 44 Jahren. Durch genetische Antizipation kann sich die Krankheit in jeder Generation früher im Leben entwickeln. Ungefähr 6% der Fälle beginnen vor dem 21. Lebensjahr mit einem akinetisch-starren Syndrom; sie entwickeln sich schneller und variieren geringfügig. Die Variante wird als jugendlich, akinetisch-starr oder Westphal-Variante HD klassifiziert.

Das Huntingtin-Gen liefert die genetische Information für ein Protein, das auch als "Huntingtin" bezeichnet wird. Die Ausdehnung einer CAG Triplett Repeat-Strecke innerhalb des Huntingtin-Gens führt zu einer anderen (mutanten) Form des Proteins, die nach und nach Zellen im Gehirn schädigt, durch nicht vollständig verstandene Mechanismen. Die genetische Basis von HD wurde 1993 durch eine internationale Kooperation entdeckt, die von der Stiftung für Erbkrankheiten angeführt wurde.

Genetische Tests können in jeder Entwicklungsphase durchgeführt werden, auch vor dem Auftreten von Symptomen. Diese Tatsache wirft mehrere ethische Debatten auf: das Alter, in dem ein Individuum als reif genug angesehen wird, um sich für einen Test zu entscheiden; ob Eltern das Recht haben, ihre Kinder testen zu lassen; und die Verwaltung der Vertraulichkeit und Offenlegung von Testergebnissen. Genetische Beratung hat sich entwickelt, um Einzelpersonen zu informieren und zu unterstützen, die genetische Tests in Erwägung ziehen und ist ein Modell für andere genetisch dominante Krankheiten geworden.

Die Krankheitssymptome können zwischen Einzelpersonen und sogar unter den betroffenen Mitgliedern derselben Familie variieren, aber in der Regel sind die Fortschritte vorhersehbar. Die frühesten Symptome sind oft subtile Stimmungs- oder Wahrnehmungsprobleme. Es kommt häufig zu einem allgemeinen Mangel an Koordination und einem unruhigen Gang. Mit fortschreitender Krankheit werden unkoordinierte, ruckartige Körperbewegungen deutlicher sichtbar, zusammen mit einem Rückgang der geistigen Fähigkeiten und Verhaltens- und psychiatrischen Problemen. Die körperlichen Fähigkeiten werden schrittweise behindert, bis koordinierte Bewegungen sehr schwierig werden. Geistige Fähigkeiten gehen in der Regel bis zur Demenz zurück. Komplikationen wie Lungenentzündung, Herzerkrankungen und Körperschäden durch Stürze verkürzen die Lebenserwartung auf etwa zwanzig Jahre nach Beginn der Symptome. Es gibt keine Heilung für HD, und Vollzeitpflege ist in den späteren Stadien der Krankheit erforderlich. Bestehende pharmazeutische und nichtmedikamentöse Behandlungen können viele Symptome lindern.

Forschungs- und Förderorganisationen, die in den 1960er Jahren gegründet wurden und immer zahlreicher werden, arbeiten daran, das öffentliche Bewusstsein zu schärfen, den Einzelnen und seine Familien zu unterstützen und die Forschung zu fördern und zu erleichtern. Viele neue Forschungsergebnisse wurden gemacht und das Verständnis der Krankheit verbessert sich. Zu den aktuellen Forschungsrichtungen gehören die Bestimmung des genauen Mechanismus der Krankheit, die Verbesserung von Tiermodellen zur Beschleunigung der Forschung, klinische Studien mit Arzneimitteln zur Behandlung von Symptomen oder zur Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit sowie die Untersuchung von Verfahren wie der Stammzelltherapie mit dem Ziel, die durch die Krankheit verursachten Schäden zu beheben.

Anzeichen und Symptome

Symptome der Huntington-Krankheit werden allgemein zwischen dem Alter von 35 und 44 Jahren bemerkbar, aber sie können in jedem Alter von der Kindheit bis ins hohe Alter beginnen. In den frühen Stadien gibt es subtile Veränderungen in der Persönlichkeit, Kognition und körperlichen Fähigkeiten. Die körperlichen Symptome sind in der Regel die ersten, die zuerst bemerkt werden, da kognitive und psychiatrische Symptome in der Regel nicht stark genug sind, um im Frühstadium als solche erkannt zu werden. Fast jeder Mensch mit der Huntington-Krankheit weist schließlich ähnliche körperliche Symptome auf, aber der Beginn, das Fortschreiten und das Ausmaß kognitiver und psychiatrischer Symptome variieren signifikant zwischen den einzelnen Menschen.

Die charakteristischsten Anfangssymptome sind ruckartige, zufällige und unkontrollierbare Bewegungen, die Chorea genannt werden. Chorea kann anfänglich als allgemeine Unruhe, kleine unbeabsichtigt initiierte oder unvollständige Bewegungen, mangelnde Koordination oder verlangsamte sakkadische Augenbewegungen gezeigt werden. Diese kleinen motorischen Anomalien gehen offensichtlichen Anzeichen einer Funktionsstörung der Motorik meist um mindestens drei Jahre voraus. Das deutliche Auftreten von Symptomen wie Starrheit, Wundbewegungen oder abnormale Körperhaltungen treten bei fortschreitender Erkrankung auf. Dies sind Zeichen dafür, dass das System im Gehirn, das für die Bewegung verantwortlich ist, betroffen ist. Die psychomotorischen Funktionen werden zunehmend beeinträchtigt, so dass jede Aktion, die eine Muskelkontrolle erfordert, beeinträchtigt wird. Häufige Folgen sind körperliche Instabilität, abnormaler Gesichtsausdruck und Schwierigkeiten beim Kauen, Schlucken und Sprechen. Essstörungen führen in der Regel zu Gewichtsverlust und Unterernährung. Schlafstörungen sind auch Begleiterscheinungen. Juvenile HD unterscheidet sich von diesen Symptomen dadurch, dass sie in der Regel schneller fortschreitet und die Chorea, wenn überhaupt, kurzzeitig, wenn überhaupt, mit Starrheit als dominierendem Symptom, auftritt. Anfälle sind auch ein häufiges Symptom dieser Form von HD.

Die kognitiven Fähigkeiten werden progressiv beeinträchtigt. Besonders betroffen sind Führungsaufgaben, die Planung, kognitive Flexibilität, abstraktes Denken, Regelerwerb, Initiierung angemessener Aktionen und Hemmung unangemessener Handlungen umfassen. Mit fortschreitender Erkrankung treten in der Regel Gedächtnisdefizite auf. Die berichteten Beeinträchtigungen reichen von Defiziten des Kurzzeitgedächtnisses bis hin zu Schwierigkeiten des Langzeitgedächtnisses, einschließlich episodischer Defizite (Erinnerung an das eigene Leben), prozeduraler Defizite (Erinnerung an den Körper, wie man eine Tätigkeit ausführt) und Arbeitsgedächtnis. Kognitive Probleme neigen dazu, sich im Laufe der Zeit zu verschlimmern, was letztendlich zu Demenz führt. Dieses Defizitmuster wird als subkortikales Demenzsyndrom bezeichnet, um es von den typischen Effekten kortikaler Demenzen, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit, zu unterscheiden.

Berichtete neuropsychiatrische Manifestationen sind Angstzustände, Depressionen, eine verminderte Darstellung von Emotionen (abgestumpfter Affekt), Egozentrismus, Aggression und zwanghaftes Verhalten, von denen letzteres Abhängigkeiten wie Alkoholismus, Glücksspiel und Hypersexualität verursachen oder verschlimmern kann. Es wurden auch Schwierigkeiten beim Erkennen negativer Äußerungen anderer Menschen beobachtet. Die Prävalenz dieser Symptome ist zwischen den einzelnen Studien sehr unterschiedlich, mit geschätzten Raten für die Lebenszeitprävalenz psychiatrischer Erkrankungen zwischen 33% und 76%. Für viele Betroffene und ihre Familien gehören diese Symptome zu den belastendsten Aspekten der Krankheit, die häufig das tägliche Funktionieren beeinträchtigen und einen Grund für die Institutionalisierung darstellen. Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche sind häufiger als in der Bevölkerung. Häufig haben Einzelpersonen Bewußtsein der Chorea, der kognitiven und emotionalen Beeinträchtigungen verringert.

Mutant Huntingtin ist im gesamten Körper und im Zusammenhang mit Anomalien in peripheren Geweben, die direkt durch eine solche Expression außerhalb des Gehirns. Zu diesen Anomalien gehören Muskelatrophie, Herzversagen, gestörte Glukosetoleranz, Gewichtsverlust, Osteoporose und Hodenatrophie.

Genetik

Alle Menschen haben zwei Kopien des Huntingtin-Gens (HTT), das für das Protein Huntingtin (Htt) kodiert. Das Gen wird auch HD und IT15 genannt, was für' interessantes Transkript 15' steht. Teil dieses Gens ist ein wiederholter Abschnitt, der als Trinukleotid-Repetition bezeichnet wird, der in der Länge zwischen Individuen variiert und die Länge zwischen den Generationen verändern kann. Wenn die Länge dieses wiederholten Abschnitts einen bestimmten Schwellenwert erreicht, produziert er eine veränderte Form des Proteins, das mutierte Huntingtin-Protein (mHtt). Die unterschiedlichen Funktionen dieser Proteine sind die Ursache pathologischer Veränderungen, die wiederum die Krankheitssymptome hervorrufen. Die Mutation der Huntington-Krankheit ist genetisch dominant und fast vollständig eindringend: Die Mutation eines der HTT-Gene verursacht die Krankheit. Es wird nicht nach Geschlecht vererbt, sondern die Länge des wiederholten Abschnitts des Gens und damit seine Schwere kann durch das Geschlecht des betroffenen Elternteils beeinflusst werden.

Genetische Mutation

HD ist eine von mehreren Trinukleotid-Wiederholungsstörungen, die durch die Länge eines wiederholten Abschnitts eines Gens verursacht werden, das einen normalen Bereich überschreitet. Das HTT-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 bei 4p16,3. HTT enthält eine Sequenz von drei mehrfach wiederholten DNA Basen-Cytosin-Adenin-Guanin (CAG), die als Trinucleotid Repeat bezeichnet wird. CAG ist der genetische Code (Codon) für die Aminosäure Glutamin, also eine Reihe von ihnen führt zur Produktion einer Glutamin-Kette, die als Polyglutamin-Trakt (oder PolyQ-Trakt) bekannt ist, und dem wiederholten Teil des Gens, der PolyQ-Region.

Im Allgemeinen haben Menschen weniger als 36 wiederholte Glutamine in der polyQ-Region, was zur Produktion des zytoplasmatischen Proteins Huntingtin führt. Eine Sequenz von 36 oder mehr Glutaminen führt jedoch zur Produktion eines Proteins, das andere Eigenschaften aufweist. Diese veränderte Form, mHtt (mutant Htt) genannt, erhöht die Zerfallsrate bestimmter Neuronentypen. Regionen des Gehirns haben unterschiedliche Mengen und Abhängigkeiten von diesen Nervenzellen und sind entsprechend betroffen. Die Anzahl der CAG-Wiederholungen hängt in der Regel davon ab, wie stark dieser Prozess betroffen ist und macht etwa 60 % der Variation des Alters des Auftretens der Symptome aus. Die verbleibende Variation wird Umwelt und anderen Genen zugeschrieben, die den Mechanismus der HD. 36-39 Wiederholungen führen zu einer reduzierten Penetranz, mit einem viel späteren Einsetzen und langsamerem Fortschreiten der Symptome. In einigen Fällen kann der Beginn so spät sein, dass die Symptome nie bemerkt werden. Bei sehr großen Wiederholungszahlen hat HD die volle Penetranz und kann unter dem Alter von 20 Jahren auftreten, wenn es dann als jugendliches HD, akinetisch-starr oder Westphal-Variante HD bezeichnet wird. Dies entspricht etwa 7% der HD-Carrier.

Vererbung

Die Huntington-Krankheit hat eine autosomal dominante Vererbung, was bedeutet, dass ein Betroffenes typischerweise eine Kopie des Gens mit einer expandierten Trinukleotid-Repetition (das mutierte Allel) von einem betroffenen Elternteil erbt. Da die Penetranz der Mutation sehr hoch ist, haben diejenigen, die eine mutierte Kopie des Gens haben, die Krankheit. Bei dieser Art von Vererbungsmuster hat jeder Nachkomme einer betroffenen Person ein 50%iges Risiko, das mutierte Allel zu erben und damit von der Erkrankung betroffen zu sein. Diese Wahrscheinlichkeit ist geschlechtsunabhängig.

Trinucleotid-CAG-Wiederholungen über 28 sind während der Replikation instabil, und diese Instabilität nimmt mit der Anzahl der vorhandenen Wiederholungen zu. Dies führt in der Regel zu neuen Erweiterungen, wenn Generationen vorübergehen (dynamische Mutationen), anstatt eine exakte Kopie der Trinukleotid-Repetition zu reproduzieren. Dadurch ändert sich die Anzahl der Wiederholungen in aufeinander folgenden Generationen, so dass ein nicht betroffener Elternteil mit einer "Zwischen" -Anzahl von Wiederholungen (28-35) oder "reduzierter Penetranz" (36-40) eine Kopie des Gens mit einer Zunahme der Anzahl von Wiederholungen weitergeben kann, die voll penetrierende HD produziert. Solche Erhöhungen der Anzahl der Wiederholungen (und damit auch des Alters und der Schwere der Erkrankung) in den nachfolgenden Generationen werden als genetische Antizipation bezeichnet. Die Instabilität ist in der Spermatogenese größer als in der Oogenese; mütterlich vererbte Allele haben in der Regel eine ähnliche Wiederholungslänge, während väterlich vererbte eine höhere Chance auf Längenzunahme haben. Es ist selten, dass die Huntington-Krankheit durch eine neue Mutation verursacht wird, bei der kein Elternteil mehr als 36 CAG-Wiederholungen hat.

In den seltenen Situationen, in denen beide Elternteile ein erweitertes HD-Gen haben, erhöht sich das Risiko auf 75% und wenn beide Elternteile zwei erweiterte Kopien haben, ist das Risiko 100% (alle Kinder sind betroffen). Einzelpersonen mit beiden betroffenen Genen sind selten. Lange Zeit galt HD als die einzige Krankheit, bei der der Besitz eines zweiten mutierten Gens keine Symptome und kein Fortschreiten der Krankheit bewirkte, aber es hat sich herausgestellt, dass es den Phänotyp und die Progressionsrate beeinflussen kann.

Mechanismus

Das Htt-Protein interagiert mit über 100 anderen Proteinen und scheint mehrere biologische Funktionen zu haben. Das Verhalten dieses mutierten Proteins ist nicht vollständig verstanden, aber für bestimmte Zelltypen, insbesondere im Gehirn, toxisch. Am deutlichsten sind frühe Schädigungen im Striatum zu erkennen, aber mit fortschreitender Erkrankung sind auch andere Bereiche des Gehirns stärker betroffen. Frühe Symptome sind auf die Funktionen des Striatum und seiner kortikalen Verbindungen zurückzuführen - nämlich auf die Kontrolle über Bewegung, Stimmung und höhere kognitive Funktionen.

Htt-Funktion

Htt wird in allen Säugetierzellen exprimiert. Die höchsten Konzentrationen finden sich im Gehirn und Hoden, mit moderaten Mengen in Leber, Herz und Lunge. Die Funktion von Htt beim Menschen ist unklar. Es interagiert mit Proteinen, die an der Transkription, der Signalisierung und dem intrazellulären Transport beteiligt sind. Bei Tieren, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie HD aufweisen, wurden mehrere Funktionen von Htt gefunden. Bei diesen Tieren ist Htt wichtig für die embryonale Entwicklung, da seine Abwesenheit mit dem embryonalen Tod verbunden ist. Caspase, ein Enzym, das eine Rolle bei der Katalyse der Apoptose spielt, soll durch das mutierte Gen durch die Schädigung des Ubiquitin-Protease-Systems aktiviert werden. Es wirkt außerdem als anti-apoptotischer Wirkstoff, der den programmierten Zelltod verhindert und die Produktion von Neurotrophie-Faktor aus dem Gehirn steuert, einem Protein, das Neuronen schützt und ihre Entstehung während der Neurogenese reguliert. Htt erleichtert auch den vesikulären Transport und die synaptische Übertragung und steuert die neuronale Gentranskription. Wenn die Expression von Htt erhöht und mehr Htt produziert wird, verbessert sich das Überleben der Gehirnzellen und die Effekte von mHtt werden reduziert, während wenn die Expression von Htt verringert wird, sind die resultierenden Eigenschaften typischer für das Vorhandensein von mHtt. Beim Menschen führt die Störung des normalen Gens nicht zur Erkrankung. Es wird angenommen, dass die Krankheit nicht durch eine unzulängliche Produktion von Htt verursacht wird, sondern durch einen Gewinn der toxischen Funktion von mHtt.

Zelluläre Veränderungen durch mHtt

Es gibt mehrere zelluläre Veränderungen, durch die die toxische Funktion von mHtt manifestiert werden kann und die HD-Pathologie produziert. Während des biologischen Prozesses der posttranslationalen Modifikation von mHtt kann die Spaltung des Proteins kürzere Fragmente hinterlassen, die aus Teilen der Polyglutamin-Expansion bestehen. Die polare Natur von Glutamin verursacht Interaktionen mit anderen Proteinen, wenn es in Htt-Proteinen überreichlich vorhanden ist. Die mHtt-Molekülstränge bilden also untereinander Wasserstoffbrücken und bilden ein Proteinaggregat, statt sich in funktionelle Proteine zu falten. Im Laufe der Zeit akkumulieren sich die Aggregate und stören letztlich die Neuronenfunktion, weil diese Fragmente sich dann falsch falten und in einem Prozess, der Proteinaggregation genannt wird, zu Einschlusskörpern in den Zellen zusammenwachsen können. Neuronale Einschlüsse führen zu indirekten Interferenzen. Die überschüssigen Protein-Aggregate verklumpen an Axonen und Dendriten in Neuronen, was die Übertragung von Neurotransmittern mechanisch stoppt, weil sich Vesikel (mit Neurotransmittern gefüllt) nicht mehr durch das Zytoskelett bewegen können. Im Laufe der Zeit stehen immer weniger Neurotransmitter zur Verfügung, um andere Nervenzellen während des Wachstums der neuronalen Einschlüsse zu signalisieren. Sowohl im Zellkern als auch im Zytoplasma wurden Einschlusskörper gefunden. Einschlusskörper in Zellen des Gehirns sind eine der frühesten pathologischen Veränderungen, und einige Experimente haben herausgefunden, dass sie toxisch für die Zelle sein können, aber andere Experimente haben gezeigt, dass sie als Teil der körpereigenen Abwehrmechanismus und zum Schutz der Zellen.

Es wurden mehrere Wege identifiziert, durch die mHtt den Zelltod verursachen kann. Dazu gehören: Effekte auf Chaperonproteine, die Proteine falten und falsch gefaltete Proteine entfernen helfen; Interaktionen mit Caspasen, die bei der Entfernung von Zellen eine Rolle spielen; die toxischen Wirkungen von Glutamin auf Nervenzellen; Beeinträchtigung der Energieproduktion in Zellen; und Effekte auf die Expression von Genen. Die zytotoxischen Wirkungen von mHtt werden durch Interaktionen mit einem Protein namens Rhes, das hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, stark verstärkt. Rhes wurde gefunden, um Sumoylation von mHtt zu verursachen, das die Proteinklumpen veranlaßt, in den Zellkulturstudien zu disaggregieren, die gezeigt wurden, daß die Klumpen viel weniger giftig als die disaggregierte Form waren.

Eine zusätzliche Theorie, die eine andere Weise Zellenfunktion erklärt, kann durch HD unterbrochen werden, schlägt vor, daß Beschädigung der Mitochondrien in den striatal Zellen (zahlreiche Konten des mitochondrialen Metabolismusmangels sind gefunden worden) und die Interaktionen des geänderten huntingtin Proteins mit zahlreichen Proteinen in den Neuronen zu eine erhöhte Verwundbarkeit des Glutamins führt, das, in den großen Mengen gefunden worden ist, um ein excitotoxin zu sein. Excitotoxine können zahlreiche Zellstrukturen schädigen. Obwohl Glutamin nicht in zu hohen Mengen gefunden wird, wurde postuliert, dass Glutamin aufgrund der erhöhten Anfälligkeit auch in normalen Mengen Excitotoxine hervorrufen kann.

Makroskopische Veränderungen durch mHtt

HD wirkt sich auf das gesamte Gehirn aus, aber bestimmte Bereiche sind anfälliger als andere. Die bekanntesten frühen Wirkungen sind in einem Teil der Basalganglien, dem Neostriatum, das sich aus dem Caudatkern und Putamen zusammensetzt. Weitere betroffene Bereiche sind die substantia nigra, Schichten 3,5 und 6 der Großhirnrinde, der Hippocampus, purkinje Zellen im Kleinhirn, laterale Tuberkerne des Hypothalamus und Teile des Thalamus. Diese Gebiete sind entsprechend ihrer Struktur und der Art der Neuronen, die sie enthalten, betroffen und nehmen mit zunehmendem Zellverlust an Größe ab. Am anfälligsten sind die stacheligen Nervenzellen, vor allem solche mit Projektionen in Richtung des äußeren Globus pallidus, wobei die internen Nervenzellen und Stachelzellen, die in das innere Pallidum hineinragen, weniger betroffen sind. HD verursacht auch eine anormale Zunahme der Astrozyten und Aktivierung der Immunzellen des Gehirns, microglia.

Die Basalganglien - der Teil des Gehirns, der am prominentesten in der frühen HD-Zeit betroffen ist - spielen eine Schlüsselrolle bei der Bewegungs- und Verhaltenskontrolle. Ihre Funktionen sind nicht vollständig verstanden, aber aktuelle Theorien schlagen vor, dass sie Teil des kognitiven Exekutivsystems und der Motorik sind. Die Basalganglien hemmen normalerweise eine große Anzahl von Kreisläufen, die spezifische Bewegungen erzeugen. Um eine bestimmte Bewegung auszulösen, sendet die Großhirnrinde ein Signal an die Basalganglien, das die Freisetzung der Hemmung bewirkt. Eine Schädigung der Basalganglien kann dazu führen, dass die Freisetzung oder Wiederaufnahme der Hemmungen unregelmäßig und unkontrolliert erfolgt, was zu einem unangenehmen Bewegungsbeginn oder einer unbeabsichtigten Auslösung von Bewegungen führt, oder dass eine Bewegung vor oder nach ihrer beabsichtigten Vollendung gestoppt wird. Die sich anhäufende Schädigung in diesem Bereich verursacht die charakteristischen unregelmäßigen Bewegungen, die mit HD verbunden sind.

Transkriptionelle Dysregulation

CREB-bindendes Protein (CBP), ein transkriptioneller Koregulator, ist für die Zellfunktion unentbehrlich, da es als Co-Aktivator bei einer signifikanten Anzahl von Promotoren die Transkription von Genen für Überlebenswege aktiviert. Zu den Aminosäuren, die CBP bilden, gehört außerdem ein Streifen von 18 Glutaminen. So interagieren die Glutamine auf CBP direkt mit den erhöhten Zahlen des Glutamins auf der Htt Kette und CBP erhält weg von seiner typischen Position nahe bei dem Kern gezogen. Insbesondere CRB enthält eine Acetyltransferase-Domäne, die in einem Experiment von Steffan und Kollegen durchgeführt, zeigte, dass ein Htt Exon 1 mit 51 Glutamine gebunden an diese Domäne in CBP. Autopsie-Hirn derjenigen, die Huntington-Krankheit hatten, hat sich ebenfalls als unglaublich reduzierte CBP-Menge herausgestellt. Darüber hinaus wird bei einer Überexpression von CBP der polyglutamininduzierte Tod vermindert, was ein weiteres Beispiel dafür ist, dass CBP eine wichtige Rolle bei der Huntington-Krankheit und den Neuronen im Allgemeinen spielt.

Diagnose

Die medizinische Diagnose des Auftretens von HD kann nach dem Auftreten körperlicher Symptome erfolgen, die spezifisch für die Erkrankung sind. Genetische Tests können verwendet werden, um eine körperliche Diagnose zu bestätigen, wenn es keine Familiengeschichte von HD gibt. Bereits vor Beginn der Krankheitssymptome kann durch Gentests festgestellt werden, ob eine Person oder ein Embryo eine erweiterte Kopie der Trinukleotid-Repetition im HTT-Gen, das die Krankheit verursacht, trägt. Genetische Beratung steht zur Verfügung, um während des gesamten Testverfahrens und über die Auswirkungen einer bestätigten Diagnose Rat und Anleitung zu geben. Diese Implikationen schließen die Auswirkung auf die Psychologie, die Karriere, die Entscheidungen der Familienplanung, die Verwandten und die Beziehungen des Einzelnen ein. Trotz der Verfügbarkeit von präsymptomatischen Tests entscheiden sich nur 5 % derjenigen, die HD zu erben drohen, für diese Prüfung.

Klinisch

Eine körperliche Untersuchung, manchmal kombiniert mit einer psychologischen Untersuchung, kann feststellen, ob der Krankheitsbeginn begonnen hat. Häufig sind übermäßige, unbeabsichtigte Bewegungen eines Körperteils der Grund für die ärztliche Konsultation. Wenn diese abrupt sind und zufällige Zeitpunkte und Verteilung haben, schlagen sie eine Diagnose von HD vor. Kognitive oder psychiatrische Symptome werden selten erst diagnostiziert; sie werden meist erst im Nachhinein oder bei ihrer weiteren Entwicklung erkannt. Wie weit die Krankheit fortgeschritten ist, kann mit Hilfe der einheitlichen Huntington-Rating-Skala gemessen werden, die ein Gesamt-Rating-System auf der Grundlage motorischer, verhaltensbezogener, kognitiver und funktionaler Bewertungen liefert. Medizinische Bildgebung, wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), können Atrophie der caudate Kerne früh in der Krankheit zeigen, wie in der Abbildung gesehen, aber diese Änderungen sind nicht diagnostisch von HD. Die zerebrale Atrophie kann im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung beobachtet werden. Funktionelle Neuroimaging-Techniken wie fMRT und PET können Veränderungen der Hirnaktivität vor dem Auftreten körperlicher Symptome zeigen, sind aber experimentelle Werkzeuge und werden nicht klinisch eingesetzt.

Prädiktive Gentests

Da HD einem autosomal dominanten Vererbungsmuster folgt, gibt es eine starke Motivation für Personen, die Gefahr laufen, es zu erben, eine Diagnose zu suchen. Der Gentest auf HD besteht aus einem Bluttest, der die Anzahl der CAG-Wiederholungen in jedem der HTT-Allele zählt. Die Cutoffs sind wie folgt angegeben:

Ein präsymptomatischer Test ist ein lebensveränderndes Ereignis und eine sehr persönliche Entscheidung. Der Hauptgrund für die Entscheidung für HD-Tests ist, dass die Berufs- und Familienentscheidungen erleichtert werden. Vor 1993 gab es keinen verfügbaren Test, um herauszufinden, ob Individuen das Huntington-Gen trugen. Zu dieser Zeit zeigten Übersichten an, daß 50-70% von an - Gefahr Einzelpersonen würden interessiert gewesen sein, an, Prüfung zu empfangen, aber, da prädiktive Prüfung angeboten worden ist, weite wenige beschließen, geprüft zu werden. Über 95% der Menschen, die von HD Erbkrankheiten bedroht sind, machen keine Tests mehr, meist weil es keine Behandlung gibt. Eine Schlüsselfrage ist die Angst und die individuellen Erfahrungen, nicht zu wissen, ob sie HD entwickeln werden, verglichen mit den Auswirkungen eines positiven Ergebnisses. Unabhängig vom Ergebnis sind die Stresspegel zwei Jahre nach der Prüfung zwar niedriger, das Selbstmordrisiko steigt jedoch nach positivem Testergebnis. Einzelpersonen, die die Erkrankung nicht geerbt haben, können unter Umständen ein Überlebensschuldgefühl in Bezug auf betroffene Familienangehörige erleiden. Andere Faktoren, die bei der Prüfung berücksichtigt werden, umfassen die Möglichkeit der Unterscheidung und die Implikationen eines positiven Ergebnisses, das normalerweise bedeutet, dass ein Elternteil ein betroffenes Gen hat und dass die Geschwister der Einzelperson an der Gefahr des Erbens es sind. In einer Studie wurde genetische Diskriminierung bei 46% der Personen mit einem Risiko für die Huntington-Krankheit gefunden. Sie ereignete sich in persönlichen Beziehungen zu höheren Raten als Krankenversicherung oder Arbeitsverhältnisse. Die genetische Beratung in HD kann Informationen, Ratschläge und Unterstützung für die erste Entscheidungsfindung liefern und dann, wenn gewünscht, in allen Phasen des Testprozesses. Wegen der Implikationen dieses Tests, müssen Patienten, die sich der Prüfung unterziehen möchten, drei Beratungssitzungen durchführen, die Informationen über Huntingtons zur Verfügung stellen.

Beratung und Richtlinien für die Anwendung von Gentests auf HD sind zu Vorbildern für andere genetische Erkrankungen, wie z. B. autosomal-dominante Kleinhirntaxien, geworden. Die präsymptomatische HD-Tests haben auch die Testung auf andere Krankheiten mit genetischen Varianten wie polyzystische Nierenerkrankung, familiäre Alzheimer-Krankheit und Brustkrebs beeinflusst. Das European Molecular Genetics Quality Network hat jährlich ein externes Qualitätsbewertungssystem für molekulargenetische Tests auf diese Krankheit veröffentlicht und Leitlinien für die besten Verfahren für genetische Tests auf HD entwickelt, die bei der Prüfung und Berichterstattung von Ergebnissen helfen sollen.

Präimplantationsdiagnostik

Embryonen, die mit Hilfe der In-vitro-Fertilisation hergestellt werden, können genetisch auf HD mittels der Präimplantationsdiagnostik (PGD) getestet werden. Diese Technik, bei der eine oder zwei Zellen aus einem Embryo mit typischerweise 4 bis 8 Zellen extrahiert und dann auf die genetische Anomalie getestet werden, kann dann verwendet werden, um sicherzustellen, dass die mit HD-Genen befallenen Embryonen nicht implantiert werden, und somit keine Nachkommen die Krankheit erben. Einige Formen der Präimplantationsdiagnostik - Geheimhaltung oder Ausschlussprüfung - erlauben Risikopersonen HD-freie Nachkommen zu haben, ohne ihren eigenen elterlichen Genotyp zu enthüllen, ohne dass sie wissen, ob sie selbst HD entwickeln sollen. Bei der Exklusionsprüfung wird die DNA der Embryonen mit der DNA der Eltern und Großeltern verglichen, um eine Vererbung der Chromosomenregion mit dem HD-Gen des betroffenen Großelternteils zu vermeiden. Bei der Nichtweitergabeprüfung werden nur krankheitsfreie Embryonen in der Gebärmutter ersetzt, während der elterliche Genotyp und damit das elterliche Risiko für HD nie offengelegt werden.

Pränatale Untersuchungen

Es ist auch möglich, eine pränatale Diagnose für einen Embryo oder Fötus in der Gebärmutter zu erhalten, indem man fötales genetisches Material verwendet, das durch Chorionzottenbiopsie gewonnen wurde. Eine Fruchtwasserpunktion kann durchgeführt werden, wenn die Schwangerschaft länger andauert, innerhalb von 14-18 Wochen. Diese Prozedur untersucht die Fruchtwasser um das Baby herum auf Anzeichen der HD-Mutation. Auch dies kann mit Ausschlusstests kombiniert werden, um die Offenlegung des elterlichen Genotyps zu vermeiden. Pränatale Tests können durchgeführt werden, wenn ein Elternteil mit HD bestimmt worden ist, wenn sie genetische Prüfung gehabt haben, die die Expansion des HTT Gens zeigt, oder wenn sie eine 50% Wahrscheinlichkeit des Erbes der Krankheit haben. Die Eltern können über ihre Optionen beraten werden, die den Schwangerschaftsabbruch einschließen, und über die Schwierigkeiten eines Kindes mit dem identifizierten Gen.

Darüber hinaus kann bei Risikoschwangerschaften aufgrund eines betroffenen männlichen Partners eine nicht-invasive pränatale Diagnostik durchgeführt werden, indem die zellfreie fetale DNA, die von der Venenpunktion der Mutter zwischen 6 und 12 Schwangerschaftswochen entnommen wurde, analysiert wird. Es besteht kein prozedurbedingtes Risiko einer Fehlgeburt.

Differentialdiagnose

Etwa 99% der HD-Diagnosen, die auf den typischen Symptomen und einer Familiengeschichte der Krankheit basieren, werden durch genetische Tests bestätigt, um das erweiterte Trinucleotid zu erhalten, das HD verursacht. Die meisten der verbleibenden werden HD-ähnliche Störungen genannt. Die meisten dieser anderen Erkrankungen werden kollektiv als HD-ähnlich (HDL) bezeichnet. Die Ursache für die meisten HDL-Krankheiten ist unbekannt, aber diejenigen mit bekannten Ursachen sind auf Mutationen im Prion-Protein-Gen (HDL1), dem Junctophilin-3-Gen (HDL2), einem rezessiv vererbten HTT-Gen (nur HDL3 in einer Familie gefunden und schlecht verstanden) und dem Gen für das TATA-Box-bindende Protein (HDL4/SCA17) zurückzuführen. Weitere autosomal dominante Erkrankungen, die als HD fehldiagnostiziert werden können, sind die dentatorubral-pallidoluysianische Atrophie und die Neuroferritinopathie. Es gibt auch autosomal-rezessive Erkrankungen, die sporadisch an HD-Fälle erinnern. Hauptbeispiele sind Chorea-Akanthozytose, Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration und das X-chromosomale McLeod-Syndrom.

Behandlung

Es gibt keine Heilung für HD, aber es gibt Behandlungen zur Verfügung, um die Schwere einiger seiner Symptome zu reduzieren. Für viele dieser Behandlungen sind umfassende klinische Studien zur Bestätigung ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Symptomen der HD-Symptomatik unvollständig. Mit fortschreitender Krankheit nimmt die Fähigkeit zur Selbstfürsorge ab, und eine sorgfältig gesteuerte multidisziplinäre Pflege wird immer notwendiger. Obwohl es relativ wenige Studien mit Übungen und Therapien gibt, die zur Rehabilitation kognitiver Symptome von HD beitragen, gibt es einige Hinweise auf den Nutzen von Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.

Tetrabenazin wurde 2008 in den USA zur Behandlung von Chorea bei Morbus Huntington zugelassen. Andere Medikamente, die zur Verringerung der Chorea beitragen, sind Neuroleptika und Benzodiazepine. Verbindungen wie Amantadin oder Remacemid werden noch untersucht, zeigen jedoch vorläufige positive Ergebnisse. Hypokinesie und Starrheit, vor allem bei Jugendlichen, können mit antiparkinsonischen Medikamenten behandelt werden, und myoklonale Hyperkinesie kann mit Valproinsäure behandelt werden.

Psychiatrische Symptome können mit Medikamenten behandelt werden, die denen der Allgemeinbevölkerung ähneln. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Mirtazapin wurden für Depressionen empfohlen, während atypische Antipsychotika für Psychosen und Verhaltensstörungen empfohlen werden. Ein neuropsychiatrischer Input durch einen Spezialisten wird empfohlen, da Patienten möglicherweise eine langfristige Behandlung mit mehreren Medikamenten in Kombination benötigen.

Gewichtsverlust und Essstörungen aufgrund von Dysphagie und anderer Muskeldiskoordination sind weit verbreitet, so dass das Ernährungsmanagement mit fortschreitender Krankheit immer wichtiger wird. Verdickungsmittel können Flüssigkeiten zugesetzt werden, da dickere Flüssigkeiten leichter und sicherer zu schlucken sind. Auch das Erinnern an langsames Essen und das Einnehmen kleinerer Futterstücke in den Mund kann hilfreich sein, um ein Würgen zu verhindern. Wenn das Essen zu gefährlich oder unangenehm wird, besteht die Möglichkeit einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie. Dies ist eine Sonde, die durch den Bauch in den Magen eingebracht wird, um das Risiko der Nahrungsaufnahme zu verringern und eine bessere Nährstoffversorgung zu gewährleisten. Die Beurteilung und Behandlung durch Logopäden und Sprachtherapeuten mit Erfahrung im Umgang mit der Huntington-Krankheit wird empfohlen.

Patienten mit der Huntington-Krankheit können einen Physiotherapeuten aufsuchen, der nicht-invasive und nicht-medikamentöse Methoden zur Behandlung der körperlichen Symptome anwendet. PhysiotherapeutInnen können Sturzrisikobeurteilung und -prävention sowie Kräftigungs-, Dehnungs- und Herz-Kreislauf-Übungen durchführen. Gehhilfen können entsprechend verschrieben werden. PhysiotherapeutInnen verschreiben auch Atemübungen und Atemwegsreduktionstechniken bei der Entstehung von Atemwegsproblemen. Das European HD Network hat gemeinsame Leitlinien zur Physiotherapie bei der Huntington-Krankheit erstellt. Ziele von Frührehabilitationsmassnahmen sind die Verhinderung von Funktionsverlusten. Die Teilnahme an Rehabilitationsprogrammen im frühen bis mittleren Stadium der Erkrankung kann von Vorteil sein, da sie sich in einer langfristigen Aufrechterhaltung der motorischen und funktionellen Leistungsfähigkeit niederschlägt. Die Rehabilitation in der Spätphase zielt darauf ab, motorische und funktionelle Verluste auszugleichen. Für eine langfristige, unabhängige Behandlung kann der Therapeut Heimtrainingsprogramme für die entsprechenden Patienten entwickeln.

Die Familien der Einzelpersonen, die HD geerbt haben oder an der Gefahr des Erbens von HD sind, haben Erzeugungen der Erfahrung von HD, die überholt sein können und das Fehlen des Wissens der neuen Durchbrüche und der Verbesserungen in der genetischen Prüfung, in den Familienplanungswahlen, im Obacht-Management und in anderen Betrachtungen ermangeln können. Genetische Beratung nützt diesen Individuen, indem sie ihr Wissen auf den neuesten Stand bringen, Mythen zerstreuen und ihnen helfen, ihre zukünftigen Optionen und Pläne zu überdenken.

Prognose

Die Länge der Trinucleotid-Repetition macht 60% der Variation der Alterserscheinungen aus und die Geschwindigkeit, mit der sie fortschreiten. Eine längere Wiederholung führt zu einem früheren Alter und einer schnelleren Progression der Symptome. Personen mit mehr als sechzig Wiederholungen entwickeln die Krankheit oft schon vor dem 20. Lebensjahr, während Personen mit weniger als 40 Wiederholungen keine auffälligen Symptome entwickeln. Die verbleibende Variation ist auf Umweltfaktoren und andere Gene zurückzuführen, die den Krankheitsmechanismus beeinflussen.

Die Lebenserwartung bei HD liegt in der Regel bei etwa 20 Jahren nach dem Auftreten sichtbarer Symptome. Die meisten lebensbedrohlichen Komplikationen resultieren aus der Muskelkoordination und in geringerem Maße aus Verhaltensänderungen, die durch abnehmende kognitive Funktionen hervorgerufen werden. Das größte Risiko ist eine Lungenentzündung, die bei einem Drittel der Menschen mit HD zum Tode führt. Da sich die Fähigkeit zur Bewegungssynchronisation verschlechtert, erhöhen sich die Gefahr einer Lungenentleerung und ein erhöhtes Risiko der Aspiration von Nahrungsmitteln und Getränken das Risiko einer Lungenentzündung. Das zweitgrößte Risiko ist die Herzerkrankung, bei der fast ein Viertel der Menschen mit HD sterben. Selbstmord ist die dritthäufigste Todesursache, 7,3 % der Menschen mit HD sterben selbst und bis zu 27 % versuchen es. Inwieweit Suizidgedanken von psychiatrischen Symptomen beeinflusst werden, ist unklar, da sie den Wunsch der Betroffenen nach Vermeidung späterer Krankheitsstadien signalisieren. Weitere damit verbundene Risiken sind Erstickungsgefahr, Körperschäden durch Stürze und Unterernährung.

Epidemiologie

Der späte Ausbruch der Huntington-Krankheit bedeutet, dass die Fortpflanzung in der Regel nicht beeinträchtigt wird. Die weltweite Prävalenz von HD liegt bei 5-10 Fällen pro 100.000 Personen, variiert jedoch aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit, der lokalen Migration und früherer Einwanderungsmuster stark geographisch. Die Prävalenz ist für Männer und Frauen ähnlich. Die Häufigkeit der Vorkommen ist bei den Völkern westeuropäischer Abstammung am höchsten und liegt im Durchschnitt bei etwa 7 pro 100.000 Menschen, im Rest der Welt niedriger, z. B. bei einer Million Menschen asiatischer und afrikanischer Abstammung. Eine epidemiologische Studie 2013 über die Prävalenz der Huntington-Krankheit im Vereinigten Königreich zwischen 1990 und 2010 ergab, dass die durchschnittliche Prävalenz für das Vereinigte Königreich bei 12,3 pro 100.000 lag. Darüber hinaus weisen einige lokale Gebiete eine deutlich höhere Prävalenz auf als der regionale Durchschnitt. Eine der höchsten Prävalenzen liegt in den isolierten Populationen der Maracaibo-See-Region Venezuelas, wo HD bis zu 700 pro 100.000 Personen betrifft. Andere Gebiete mit hoher Lokalisierung wurden in Tasmanien und bestimmten Regionen Schottlands, Wales und Schwedens gefunden. In einigen Fällen kommt es aufgrund eines lokalen Gründereffekts, einer historischen Migration von Carriern in ein Gebiet geographischer Isolation, zu einer erhöhten Prävalenz. Einige dieser Träger wurden Hunderte von Jahren anhand genealogischer Studien zurückverfolgt. Genetische Haplotypen können auch Hinweise auf die geografischen Unterschiede der Prävalenz geben.

Bis zur Entdeckung eines genetischen Tests konnte die Statistik nur die klinische Diagnose auf der Grundlage körperlicher Symptome und einer Familienanamnese von HD einschließen, mit Ausnahme derer, die vor der Diagnose an anderen Ursachen starben. Diese Fälle können nun in die Statistik aufgenommen werden, und mit zunehmender Verbreitung des Tests wird die Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung wahrscheinlich zunehmen.

Geschichte

Obwohl Huntington's seit mindestens dem Mittelalter als Störung erkannt wurde, ist die Ursache bis vor kurzem unbekannt. Huntington's erhielt in dieser Geschichte verschiedene Namen, da sich das Verständnis der Krankheit änderte. Ursprünglich wurde HD für die ruckartigen tänzerischen Bewegungen, die mit der Krankheit verbunden sind, schlicht Chorea "genannt. Die erste eindeutige Erwähnung von HD war in einem Brief von Charles Oscar Waters, veröffentlicht in der ersten Ausgabe von Robley Dunglison's Practice of Medicine in 1842. Das Wasser beschrieb "eine Form der Chorea, vulgarly genannt Magrums", einschließlich genauer Beschreibungen der Chorea, ihrer Progression und der starken Vererbung der Krankheit. Charles Gorman beobachtete 1846, wie stark die Prävalenz in den lokalisierten Regionen zu sein schien. Unabhängig von Gorman und Waters, beide Schüler von Dunglison am Jefferson Medical College in Philadelphia, produzierte Johan Christian Lund 1860 auch eine frühe Beschreibung. Er wies ausdrücklich darauf hin, dass in Setesdalen, einem abgelegenen Gebirgstal in Norwegen, gab es eine hohe Prävalenz von Demenz im Zusammenhang mit einem Muster der Ruck-Bewegungsstörungen, die in Familien lief.

Die erste ausführliche Beschreibung der Krankheit wurde 1872 von George Huntington verfasst. Bei der Untersuchung der kombinierten Anamnese mehrerer Generationen einer Familie mit ähnlichen Symptomen erkannte er, dass die Krankheitszustände miteinander verknüpft werden müssen; er präsentierte seine detaillierte und genaue Definition der Krankheit als erstes Papier. Huntington beschrieb das genaue Muster der Vererbung autosomal-dominanter Krankheiten Jahre vor der Wiederentdeckung durch Wissenschaftler der mendelianischen Vererbung.

"seiner erblichen Natur. Wenn einer oder beide Elternteile Manifestationen der Krankheit gezeigt haben..., einer oder mehrere der Nachkommen leiden fast immer unter der Krankheit... Aber wenn diese Kinder das Leben ohne sie durchleben, ist der Faden gerissen und die Enkel und Urenkel der ursprünglichen Schüttler können versichert sein, dass sie frei von der Krankheit sind.".

Sir William Osler interessierte sich für die Erkrankung und Chorea im Allgemeinen und zeigte sich beeindruckt von Huntingtons Papier, in dem es hieß: "In der Geschichte der Medizin gibt es nur wenige Fälle, in denen eine Krankheit genauer, anschaulicher oder kürzer beschrieben wurde. Oslers anhaltendes Interesse an HD und sein Einfluss auf den medizinischen Bereich trugen dazu bei, dass Osler das Bewusstsein und Wissen über die Erkrankung schnell in der gesamten medizinischen Gemeinschaft verbreitete. Das Interesse der europäischen Wissenschaftler, darunter Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi und Joseph Jules Dejerine, war groß, und bis zum Ende des Jahrhunderts war ein großer Teil der HD-Forschung europäischen Ursprungs. Jahrhunderts wurden in vielen Ländern Forschungen und Berichte über HD veröffentlicht und die Krankheit als weltweit anerkannt.

Während der Wiederentdeckung des mendelianischen Erbes um die Jahrhundertwende des 20. Jahrhunderts wurde HD vorläufig als Beispiel autosomal-dominanten Erbes verwendet. Der englische Biologe William Bateson nutzte die Stammbäume der betroffenen Familien, um festzustellen, dass HD ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster hatte. Das starke Vererbungsmuster veranlasste mehrere Forscher, darunter auch Smith Ely Jelliffe, zu versuchen, Familienangehörige früherer Studien aufzuspüren und zu verbinden. Jelliffe sammelte Informationen aus New York State und veröffentlichte mehrere Artikel über die Genealogie von HD in New England. Jelliffes Forschung weckte das Interesse seines Studienfreundes Charles Davenport, der Elizabeth Muncey damit beauftragte, die erste Feldstudie an der Ostküste der Vereinigten Staaten von Amerika für Familien mit HD zu erstellen und deren Stammbäume zu erstellen. Davenport nutzte diese Informationen, um das variable Alter von HD-Beginn und die Bandbreite der Symptome zu dokumentieren; er behauptete, dass die meisten Fälle von HD in den USA auf eine Handvoll Individuen zurückgeführt werden könnten. Diese Forschung wurde 1932 von P. R. Vessie weiter verschönert, der die Idee verbreitete, dass drei Brüder, die 1630 England verließen und nach Boston fuhren, die Vorfahren von HD in den USA seien. Die Behauptung, dass die frühesten Vorfahren etabliert worden seien und eugenische Verzerrungen von Munceys, Davenport und Vessies Arbeit trugen zu Missverständnissen und Vorurteilen über HD bei. Muncey und Davenport verbreiteten auch die Idee, dass in der Vergangenheit einige HD-Kranke von Geistern oder Opfern der Hexerei besessen gewesen sein könnten und manchmal von der Gesellschaft gemieden oder verbannt wurden. Diese Idee ist nicht bewiesen. Forscher haben gegenteilige Beweise gefunden; zum Beispiel hat die Gemeinschaft der Familie, die von George Huntington untersucht wurde, offen diejenigen aufgenommen, die Symptome von HD aufwiesen.

Die Suche nach der Ursache dieser Krankheit wurde 1968 durch die Gründung der Erbkrankheitsstiftung (HDF) von Milton Wexler, einem Psychoanalytiker aus Los Angeles (Kalifornien), dessen Frau Leonore Sabin Anfang des Jahres mit der Huntington-Krankheit diagnostiziert worden war, erheblich verstärkt. Auch die drei Brüder von Wexlers Frau litten an dieser Krankheit. Die Stiftung war an der Rekrutierung von über 100 Wissenschaftlern beteiligt, die im Rahmen des Huntington's Disease Collaborative Research Project über einen Zeitraum von 10 Jahren an der Suche nach dem verantwortlichen Gen beteiligt waren.

Dank der HDF wurde 1979 das laufende US-Venezuela Huntington's Disease Collaborative Research Project gestartet, das 1983 mit der Entdeckung der ungefähren Lokalisation eines kausalen Gens einen großen Durchbruch erzielte. Dies war das Ergebnis einer umfangreichen Studie, die sich auf die Bevölkerung von zwei isolierten venezolanischen Dörfern, Barranquitas und Lagunetas, konzentrierte, in denen die Krankheit ungewöhnlich häufig vorkam. Sie beteiligte sich an mehr als 18.000 Menschen - meist aus einer einzigen Großfamilie.

Das Projekt entwickelte unter anderem DNA-Markierungsmethoden, die einen wichtigen Schritt zur Realisierung des Humangenomprojekts darstellten. 1993 isolierte die Arbeitsgruppe das genaue kausale Gen bei 4p16,3 und war damit der erste autosomale Krankheitsort, der mittels genetischer Verknüpfungsanalyse gefunden wurde.

Im gleichen Zeitraum wurden wichtige Erkenntnisse zu den Mechanismen der Erkrankung gemacht, darunter auch die Ergebnisse der Arbeitsgruppe von Anita Harding zu den Wirkungen der Genlänge.

Die Modellierung der Krankheit bei verschiedenen Tierarten, wie z. B. der 1996 entwickelten transgenen Maus, ermöglichte größere Experimente. Da diese Tiere schnellere Stoffwechselvorgänge und eine deutlich kürzere Lebenserwartung als der Mensch haben, werden die Ergebnisse aus den Experimenten schneller empfangen, was die Forschung beschleunigt. Die Entdeckung von 1997, dass mHtt-Fragmente fehlgefaltet sind, führte zur Entdeckung der nuklearen Einschlüsse, die sie verursachen. Diese Fortschritte haben dazu geführt, dass die Forschung zu den Proteinen, die an der Krankheit beteiligt sind, zu potenziellen Medikamentenbehandlungen, Behandlungsmethoden und dem Gen selbst immer umfangreicher geworden ist.

Die Krankheit wurde früher als Huntington's Chorea "bezeichnet, aber dieser Begriff wurde durch Huntington's disease" ersetzt, da nicht alle Patienten Chorea entwickeln, und wegen der Bedeutung von kognitiven und Verhaltensproblemen.

Gesellschaft und Kultur

Ethik

Die Huntington-Krankheit, insbesondere die Anwendung des Gentests auf die Krankheit, hat mehrere ethische Fragen aufgeworfen. Zu den Fragen der Gentests gehört unter anderem, wie reif eine Person sein sollte, bevor sie für einen Test in Frage kommt, die Vertraulichkeit der Ergebnisse zu gewährleisten und ob es den Unternehmen erlaubt sein sollte, die Testergebnisse für Entscheidungen über Beschäftigung, Lebensversicherung oder andere finanzielle Angelegenheiten zu verwenden. Es gab Kontroversen, als Charles Davenport 1910 vorschlug, dass Zwangssterilisation und Einwanderungskontrolle für Menschen mit bestimmten Krankheiten, einschließlich HD, als Teil der Eugenik-Bewegung eingesetzt werden sollten. In vitro-Fertilisation hat einige Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung von Embryonen. Einige HD-Forschung hat ethische Probleme aufgrund der Verwendung von Tierversuchen und embryonalen Stammzellen.

Die Entwicklung eines genauen Diagnosetests für die Huntington-Krankheit hat soziale, rechtliche und ethische Bedenken über den Zugang zu und die Verwendung der Ergebnisse einer Person hervorgerufen. Viele Richtlinien und Testverfahren enthalten strenge Offenlegungs- und Vertraulichkeitsverfahren, die es Einzelpersonen ermöglichen, zu entscheiden, wann und wie sie ihre Ergebnisse erhalten und auch wem die Ergebnisse zur Verfügung gestellt werden. Finanzinstitutionen und Unternehmen stehen vor der Frage, ob sie genetische Testergebnisse bei der Beurteilung einer Person, z. B. in der Lebensversicherung oder bei der Beschäftigung, nutzen sollen. Obwohl die Versicherungsgesellschaften des Vereinigten Königreichs vereinbart haben, dass sie bis 2014 keine genetischen Informationen verwenden werden, wenn sie die meisten Versicherungspolicen schreiben, ist Huntington's ausdrücklich von dieser Vereinbarung ausgeschlossen. Wie bei anderen unheilbaren genetischen Erkrankungen mit einem späteren Beginn ist es ethisch fragwürdig, vorsymptomatische Tests an einem Kind oder Jugendlichen durchzuführen, da es für diese Person keinen medizinischen Nutzen hätte. Es besteht Konsens darüber, nur Personen zu testen, die als kognitiv reif gelten, obwohl es ein Gegenargument gibt, dass Eltern das Recht haben, die Entscheidung im Namen ihres Kindes zu treffen. Da keine wirksame Behandlung erfolgt, wird die Prüfung einer Person unter dem gesetzlichen Alter, die nicht als kompetent beurteilt wird, in den meisten Fällen als unethisch angesehen.

Es gibt ethische Bedenken im Zusammenhang mit pränatalen Gentests oder Präimplantationsdiagnostik, um sicherzustellen, dass ein Kind nicht mit einer bestimmten Krankheit geboren wird. Zum Beispiel wirft pränatale Tests die Frage des selektiven Schwangerschaftsabbruchs auf, eine Entscheidung, die von einigen als unannehmbar angesehen wird. Da es sich um eine dominante Krankheit handelt, gibt es Schwierigkeiten in Situationen, in denen ein Elternteil nicht seine eigene Diagnose wissen will. Dies würde erfordern, dass Teile des Prozesses geheim gehalten werden vor dem Elternteil.

Support Organisationen

1968, nachdem Dr. Milton Wexler HD in der Familie seiner Frau erfahren hatte, wurde er dazu inspiriert, die Stiftung für Erbkrankheiten (Hereditary Disease Foundation, HDF) zu gründen, um genetische Krankheiten durch Koordination und Unterstützung der Forschung zu heilen. Die Stiftung und Dr. Wexlers Tochter Nancy Wexler waren wichtige Mitglieder des Forschungsteams in Venezuela, das das HD-Gen entdeckte.

Ungefähr zur selben Zeit, als sich die HDF formierte, half Marjorie Guthrie mit, das Komitee zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit (heute Huntington's Disease Society of America) zu gründen, nachdem ihr Ehemann Woody Guthrie an Komplikationen von HD gestorben war.

Seitdem haben sich in vielen Ländern der Welt Unterstützungs- und Forschungsorganisationen gebildet, die dazu beigetragen haben, das Bewusstsein der Öffentlichkeit für HD zu schärfen. Eine Reihe von ihnen arbeitet in Dachverbänden wie der International Huntington Association und dem europäischen HD-Netzwerk zusammen. Viele Support-Organisationen veranstalten jährlich ein HD-Bewusstseins-Event, von dem einige von ihren jeweiligen Regierungen unterstützt wurden. So wird beispielsweise der 6. Juni vom US-Senat zum "National Huntington's Disease Awareness Day" ernannt.

Die CHDI Foundation, eine gemeinnützige biomedizinische Stiftung der USA, die sich zum Ziel gesetzt hat, "Medikamente, die die Huntington-Krankheit verzögern oder verlangsamen", rasch zu entdecken und zu entwickeln. CHDI war früher bekannt als die High Q Foundation. Im Jahr 2006 gab sie 50 Millionen Dollar für die Erforschung der Huntington-Krankheit aus. CHDI arbeitet mit vielen akademischen und kommerziellen Laboratorien weltweit zusammen und befasst sich mit der Überwachung und dem Management von Forschungsprojekten sowie der Finanzierung. Viele Organisationen unterstützen und informieren die von HD Betroffenen.

Forschungsrichtungen

Die Erforschung des Mechanismus der HD hat sich darauf konzentriert, die Funktionsweise von Htt zu identifizieren, wie sich mHtt unterscheidet oder stört und die Pathologie des Gehirns, die die Krankheit hervorruft. Die Forschung wird mit Hilfe von In-vitro-Methoden, Tiermodellen und freiwilligen Menschen durchgeführt. Tiermodelle sind entscheidend für das Verständnis der grundlegenden Mechanismen, die die Krankheit verursachen, und für die Unterstützung der frühen Stadien der Medikamentenentwicklung. Tiere mit chemisch induzierten Hirnverletzungen zeigen HD-ähnliche Symptome und wurden anfänglich verwendet, aber sie haben die fortschreitenden Merkmale der Krankheit nicht nachgeahmt. Die Identifizierung des ursächlichen Gens hat die Entwicklung vieler transgener Tiermodelle ermöglicht, darunter Nematodenwürmer, Drosophila-Fruchtfliegen, Mäuse, Ratten, Schafe, Schweine und Affen, die mutierte Huntingtin-Mutanten exprimieren und progressive Neurodegenerationen und HD-ähnliche Symptome entwickeln.

Drei breit angelegte Ansätze werden derzeit untersucht, um das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verlangsamen: die Produktion des Mutantenproteins zu reduzieren, die Fähigkeit der Zellen zu verbessern, ihre verschiedenen schädlichen Wirkungen zu überleben und verlorene Neuronen zu ersetzen.

Reduzierung der Huntingtin-Produktion

Die Genstilllegung zielt darauf ab, die Produktion des mutierten Proteins zu reduzieren, da HD durch ein einzelnes dominantes Gen verursacht wird, das für ein toxisches Protein kodiert. Genstillexperimente in Mausmodellen haben gezeigt, dass sich die Symptome verbessern, wenn die Expression von mHtt reduziert wird. Die Sicherheit der Genstilllegung ist nun in den großen, menschenähnlichen Hirnen der Primaten nachgewiesen.

Verbesserung des Zellüberlebens

Zu den Ansätzen zur Verbesserung der Zellüberlebenszeit bei Anwesenheit von mutierten Huntingtin-Mutanten gehören die Korrektur der transkriptionellen Regulation mittels Histon-Deacetylase-Hemmern, die modulierende Aggregation von Huntingtin, die Verbesserung des Stoffwechsels und der mitochondrialen Funktion sowie die Wiederherstellung von Synapsenfehlfunktionen.

Neuronaler Ersatz

Die Stammzelltherapie ist der Ersatz geschädigter Nervenzellen durch die Transplantation von Stammzellen in betroffene Hirnregionen. Experimente haben gemischte Ergebnisse mit dieser Technik in Tiermodellen und vorläufigen klinischen Versuchen am Menschen erbracht. Stammzellen sind schon heute ein wertvolles Hilfsmittel, um HD im Labor zu studieren.

Klinische Versuche

Zahlreiche Medikamente haben berichtet, dass sie bei Tieren positive Wirkungen haben, darunter Kreatin, Coenzym Q10 und das Antibiotikum Minocyclin. Einige von ihnen sind dann von Menschen in klinischen Studien getestet worden, weitere sind im Gange, aber noch keine hat sich als wirksam erwiesen. Im Jahr 2010 wurde Minocyclin in einer multizentrischen Studie als unwirksam für den Menschen nachgewiesen. Umfangreiche Beobachtungsstudien mit freiwilligen Hospitanten am Menschen haben Einblicke in die Pathobiologie der HD gezeigt und Ergebnisse für zukünftige klinische Studien geliefert.