Chronische myeloische Leukämie

Chronische myeloische Leukämie (CML), auch bekannt als chronische granulozytäre Leukämie (CGL), ist eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen. Es handelt sich um eine Form der Leukämie, die durch das vermehrte und ungeregelte Wachstum überwiegend myeloischer Zellen im Knochenmark und deren Akkumulation im Blut gekennzeichnet ist. CML ist eine klonale Knochenmark-Stammzellstörung, bei der eine Proliferation reifer Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile und Basophile) und ihrer Vorläufer gefunden wird. Es handelt sich um eine Form der myeloproliferativen Erkrankung, die mit einer charakteristischen chromosomalen Translokation, dem Philadelphia-Chromosom, assoziiert ist. CML wird jetzt größtenteils mit Tyrosinkinase-Hemmern (TKIs) behandelt, wie z. B. Glivec/Gleevec (Imatinib), Sprycel (Dasatinib), Tasigna (Nilotinib), Iclusig (Ponatinib) oder Bosulif (Bosutinib), die seit der Einführung von Gliv zu einer drastischen Verbesserung der Langzeitüberlebensrate (95,2%) geführt haben. Diese Medikamente haben die Behandlung dieser Krankheit revolutioniert und ermöglichen den meisten Patienten eine gute Lebensqualität im Vergleich zu den früheren Chemotherapeutika.

Anzeichen und Symptome

Die Patienten sind oft asymptomatisch bei der Diagnose, die zufällig mit einem erhöhten weißen Blutkörperchen zählen auf eine Routine-Laboruntersuchung. In dieser Einstellung muss CML von einer Leukämiereaktion unterschieden werden, die auf einem Blutausstrich ähnlich aussehen kann. Symptome von CML können sein: vergrößerte Milz, die Schmerzen auf der linken Seite verursacht, Unwohlsein, Gelenk- und/oder Hüftschmerzen, Fieber mit niedrigem Grad, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Anämie und Thrombozytopenie mit leichten Blutergüssen (obwohl eine erhöhte Anzahl von Blutplättchen (Thrombozytose) auch in CML vorkommen kann).

Ursache

In den meisten Fällen kann keine offensichtliche Ursache für CML isoliert werden.

Risikofaktoren

Sie ist häufiger bei Männern als bei Frauen (Verhältnis von Mann zu Frau 1,4:1) und tritt bei älteren Menschen mit einem Medianalter von 65 Jahren häufiger auf. Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung scheint ein Risikofaktor zu sein, basierend auf einer 50-fach höheren Inzidenz von CML in Hiroshima und Nagasaki, die Überlebende von Atombombenangriffen betrifft. Die Rate der CML bei diesen Personen scheint etwa 10 Jahre nach der Exposition ihren Höhepunkt zu haben.

Diagnose

Der Verdacht auf CML wird häufig auf der Grundlage eines vollständigen Blutbildes vermutet, das erhöhte Granulozyten aller Art zeigt, typischerweise einschließlich reifer myeloischer Zellen. Basophile und Eosinophile sind fast überall vermehrt; diese Eigenschaft kann helfen, CML von einer Leukämiereaktion zu unterscheiden. Im Rahmen der CML-Bewertung wird häufig eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt und die Diagnose CML durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms gestellt. Diese charakteristische Chromosomenanomalie kann durch routinemäßige Zytogenetik, durch fluoreszierende in situ Hybridisierung oder durch PCR für das bcr-abl Fusionsgen nachgewiesen werden.

Kontroversen bestehen über die sogenannte PH-negative CML oder Fälle von Verdacht auf CML, in denen das Philadelphia-Chromosom nicht nachgewiesen werden kann. Viele dieser Patienten haben komplexe Chromosomenanomalien, die die (9;22)-Translokation maskieren oder trotz normaler routinemäßiger Karyotypisierung durch FISH oder RT-PCR nachweisbar sind. Die kleine Untergruppe von Patienten ohne nachweisbaren molekularen Nachweis der bcr-abl-Fusion lässt sich besser als undifferenzierte myelodysplastische/myeloproliferative Störung klassifizieren, da sich ihr klinischer Verlauf tendenziell von dem der Patienten mit CML unterscheidet.

Pathophysiologie

CML war die erste Malignität, die mit einer klaren genetischen Anomalie, der chromosomalen Translokation, dem so genannten Philadelphia-Chromosom, in Verbindung gebracht wurde. Diese Chromosomenanomalie wird so benannt, weil sie erstmals 1960 von zwei Wissenschaftlern aus Philadelphia, Pennsylvania, USA entdeckt und beschrieben wurde: Peter Nowell von der University of Pennsylvania und David Hungerford vom Fox Chase Cancer Center.

Bei dieser Translokation wechseln Teile von zwei Chromosomen (die 9. und 22. durch konventionelle karyotypische Nummerierung) ihre Plätze. Dadurch wird ein Teil des BCR-Gens ("Breakpoint Cluster Region") von Chromosom 22 mit dem ABL-Gen auf Chromosom 9 fusioniert. Dieses abnormale "Fusion" -Gen erzeugt ein Protein von p210 oder manchmal auch p185 Gewicht (p210 steht für 210 kDa Protein, eine Kurzform für die Charakterisierung von Proteinen, die ausschließlich auf Größe basiert). Da Abl eine Domäne trägt, die den Tyrosinresten (eine Tyrosinkinase) Phosphatgruppen zufügen kann, ist das bcr-abl Fusionsgenprodukt auch eine Tyrosinkinase.

Das fusionierte Protein BCR-ABL interagiert mit der Interleukin-3beta (c)-Rezeptor-Untereinheit. Das BCR-ABL Transkript ist kontinuierlich aktiv und benötigt keine Aktivierung durch andere zelluläre Messaging-Proteine. BCR-ABL wiederum aktiviert eine Kaskade von Proteinen, die den Zellzyklus steuern und die Zellteilung beschleunigen. Darüber hinaus hemmt das BCR-ABL-Protein die DNA-Reparatur, verursacht genomische Instabilität und macht die Zelle anfälliger für die Entwicklung weiterer genetischer Anomalien. Die Wirkung des Proteins BCR-ABL ist die pathophysiologische Ursache der chronisch myeloischen Leukämie. Mit einem besseren Verständnis der Natur des BCR-ABL-Proteins und seiner Wirkung als Tyrosinkinase wurden gezielte Therapien entwickelt (die erste davon war Imatinib-Mesylat), die spezifisch die Aktivität des BCR-ABL-Proteins hemmen. Diese Tyrosinkinase-Inhibitoren können in CML komplette Remissionen auslösen, was die zentrale Bedeutung von bcr-abl als Ursache für CML bestätigt.

Klassifizierung

CML wird häufig in drei Phasen eingeteilt, die auf klinischen Merkmalen und Laborbefunden basieren. Ohne Intervention beginnt die CML typischerweise in der chronischen Phase und geht über mehrere Jahre hinweg in eine beschleunigte Phase und schließlich in eine Explosionskrise über. Die Blast-Krise ist die Endphase der CML und verhält sich klinisch wie eine akute Leukämie. Eine medikamentöse Behandlung wird in der Regel diese Progression stoppen, wenn sie früh begonnen wird. Einer der Treiber des Fortschritts von der chronischen Phase über die Beschleunigung und die Blast-Krise ist der Erwerb neuer Chromosomenanomalien (neben dem Philadelphia-Chromosom). Einige Patienten befinden sich möglicherweise bereits in der beschleunigten Phase oder Explosionskrise, wenn sie diagnostiziert werden.

Chronische Phase

Ca. 85% der Patienten mit CML befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in der chronischen Phase. Während dieser Phase sind die Patienten in der Regel asymptomatisch oder haben nur leichte Symptome wie Müdigkeit, Schmerzen auf der linken Seite, Gelenk- und/oder Hüftbeschwerden oder Bauchfülle. Die Dauer der chronischen Phase ist variabel und hängt von der Früherkennung der Erkrankung sowie den angewandten Therapien ab. Ohne Behandlung geht die Krankheit in eine beschleunigte Phase über.

Beschleunigte Phase

Die Kriterien für die Diagnose des Übergangs in die beschleunigte Phase sind etwas variabel; die am häufigsten verwendeten Kriterien sind jene, die von den Forschern bei M. D. vorgeschlagen werden. Anderson Cancer Center, von Sokal et al. und der Weltgesundheitsorganisation. Die WHO-Kriterien sind vielleicht am weitesten verbreitet und definieren die beschleunigte Phase mit einer der folgenden Methoden:

Der Patient gilt als in der beschleunigten Phase, wenn einer der oben genannten Punkte vorliegt. Die beschleunigte Phase ist bedeutsam, weil sie signalisiert, dass die Krankheit fortschreitet und die Transformation zur Explosionskrise unmittelbar bevorsteht. Die medikamentöse Behandlung wird in fortgeschrittenen Stadien oft weniger wirksam.

Explosionskrise

Die Explosionskrise ist die letzte Phase in der Evolution von CML und verhält sich wie eine akute Leukämie, mit schnellem Fortschreiten und kurzem Überleben. Bei einem Patienten mit CML wird eine Explosionskrise diagnostiziert, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt

Chronische Phase

In der Vergangenheit wurden Antimetabolite (z. B. Cytarabin, Hydroxyharnstoff), Alkylierungsmittel, Interferon alfa 2b und Steroide als Behandlung von CML in der chronischen Phase verwendet, aber seit den 2000er Jahren wurden durch TK-Inhibitor-Medikamente ersetzt, die spezifisch auf BCR-ABL abzielen, das konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase-Fusionsprotein, das durch die Philadelphia-Chromosomen-Translokation verursacht wird. IRIS, eine internationale Studie, die Interferon/Cytarabin-Kombination und das erste dieser neuen Medikamente mit Langzeitverfolgung verglichen hat, zeigte die klare Überlegenheit der TK-gestützten Hemmung gegenüber bestehenden Therapien. Knochenmarktransplantation wurde auch als Erstbehandlung für CML vor der Einführung von Imatinib eingesetzt, wird aber heute seltener und vor allem bei Patienten eingesetzt, die an einer medikamentösen Behandlung scheitern. Während Transplantation kann oft heilend sein, die Rate der Transplantationsmortalität, wenn auch eine Verbesserung der Sterblichkeitsrate Transplantate, macht nun von der Option begrenzter.

Imatinib

Das erste dieser neuen Medikamentenklasse war Imatinib Mesylat (Gleevec oder Glivec), das 2001 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Imatinib hemmte die Progression von CML bei der Mehrzahl der Patienten (65-75%) ausreichend, um ein Nachwachsen der normalen Stammzellpopulation des Knochenmarks (eine zytogenetische Reaktion) mit stabilen Anteilen reifender weißer Blutzellen zu erreichen. Da einige leukämische Zellen (nach RT-PCR) bei fast allen Patienten weiterbestehen, muss die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Seit dem Aufkommen von Imatinib ist CML der erste Krebs geworden, bei dem eine Standardtherapie dem Patienten eine normale Lebenserwartung geben kann.

Dasatinib und Nilotinib

Zur Überwindung der Imatinibresistenz und zur Erhöhung der Reaktionsfähigkeit auf TK-Inhibitoren wurden später zwei neue Wirkstoffe entwickelt. Das erste, dasatinib, blockiert mehrere weitere onkogene Proteine, zusätzlich zu einer stärkeren Hemmung des BCR-ABL-Proteins, und wurde 2007 von der US FDA zunächst zur Behandlung von CML bei Patienten zugelassen, die entweder resistent gegen oder intolerant gegenüber Imatinib waren. Ein zweiter neuer TK-Hemmer, Nilotinib, wurde ebenfalls von der FDA für die gleiche Indikation zugelassen. Im Jahr 2010 wurden Nilotinib und Dasatinib auch für die Erstlinientherapie zugelassen, so dass drei Medikamente dieser Klasse für die Behandlung von neu diagnostizierter CML zur Verfügung stehen.

Behandlungsresistentes CML

Obwohl in der Lage, deutlich verbesserte Reaktionen im Vergleich mit der Wirkung von Imatinib, weder Dasatinib noch Nilotinib konnte nicht überwinden Drogenresistenz, die durch eine bestimmte Mutation gefunden, um in der Struktur der BCR-ABL BCR-Mutation bekannt als die T315I-Mutation. Zwei Ansätze wurden entwickelt, um die Behandlung von CML als Ergebnis.

Chemgenex veröffentlichte 2007 die Ergebnisse einer offenen Phase-2/3-Studie (CGX-635-CML-202), in der die Verwendung eines nicht auf BCR-ABL abzielenden Omacetaxins, das subkutan bei Patienten verabreicht wird, die an Imatinib gescheitert sind und eine T315I-Kinase-Domänenmutation aufweisen, untersucht wurde. Diese Studie läuft bis 2014. Im September 2012 hat die FDA Omacetaxin zur Behandlung von CML bei Resistenzen gegen andere Chemotherapeutika zugelassen.

Unabhängig davon gelangten die ARIAD-Pharmazeutika, die die chemischen Strukturen der ersten und zweiten Generation von TK-Inhibitoren adaptierten, zu einem neuen Pan-BCR-ABL-Hemmer, der (erstmals) die Wirksamkeit gegen T315I sowie alle anderen bekannten Mutationen des Onkoproteins zeigte. Das Medikament Ponatinib erhielt im Dezember 2012 die Zulassung der FDA zur Behandlung von Patienten mit resistenter oder intoleranter CML. Wie bei den TK-Hemmern der zweiten Generation wird auch bei Ponatinib eine frühzeitige Zulassung angestrebt, um den Einsatz auf neu diagnostizierte CML auszudehnen.

Impfung

Im Jahr 2005 wurden ermutigende, aber gemischte Ergebnisse der Impfung mit dem Fusionsprotein BCR/abl p210 bei Patienten mit stabiler Erkrankung mit GM-CSF als Adjuvans berichtet.

Prognose

Eine Nachbeobachtung von Patienten mit Imatinib, die 2006 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, ergab nach fünf Jahren eine Gesamtüberlebensrate von 89%. Im Jahr 2011, eine unabhängige Studie bei 832 CML-Patienten weltweit durchgeführt, berichtete, dass die Gruppe der Patienten, die eine stabile zytogenetische Reaktion mit Imatinib erreicht haben, eine Gesamtüberlebensrate von 95,2% nach 8 Jahren zeigt, was ähnlich ist wie in der allgemeinen Bevölkerung. Nur 1% der Patienten starben an Leukämieprogression.

Epidemiologie

CML kommt in allen Altersgruppen vor, am häufigsten jedoch in mittleren und älteren Menschen. Die jährliche Inzidenz liegt bei 1-2 pro 100.000 Personen, davon sind etwas mehr Männer als Frauen betroffen. CML stellt etwa 15-20% aller Fälle von Leukämie bei Erwachsenen in westlichen Populationen dar. Der einzige gut beschriebene Risikofaktor für CML ist die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung; zum Beispiel, erhöhte sich die Rate der CML bei Menschen, die den Atombombenanschlägen von Hiroshima und Nagasaki ausgesetzt waren.

Auch Leukämie wird selten mit einer Schwangerschaft in Verbindung gebracht, von der nur etwa 1 von 10.000 Schwangeren betroffen ist. Chronische myeloische Leukämie kann mit Interferon-alpha-Hormonen zu jeder Zeit während der Schwangerschaft relativ sicher behandelt werden.