Akromegalie

Akromegalie ist ein Syndrom, das entsteht, wenn die vordere Hypophyse nach dem Verschluss der Epiphysenplatte in der Pubertät überschüssiges Wachstumshormon (GH) produziert. Eine Reihe von Störungen kann die GH-Ausbeute der Hypophyse erhöhen, obwohl es sich am häufigsten um einen GH-produzierenden Tumor namens Hypophyse Adenom, abgeleitet von einem bestimmten Zelltyp (Somatotrophen) handelt.

Die Akromegalie betrifft am häufigsten Erwachsene im mittleren Alter, und kann zu schweren Verunstaltungen, komplizierten Zuständen und vorzeitigem Tod führen, wenn sie nicht kontrolliert wird. Aufgrund ihrer Pathogenese und langsamen Progression ist die Erkrankung im Frühstadium schwer zu diagnostizieren und wird häufig jahrelang verschleppt, bis Veränderungen der äußeren Merkmale, insbesondere des Gesichts, sichtbar werden.

Die Akromegalie wird oft mit Gigantismus in Verbindung gebracht.

Anzeichen und Symptome

Merkmale, die sich aus einem hohen Grad an GH oder expandierenden Tumor ergeben, sind:

Ursachen

Hypophysenadenom

Bei über 90 Prozent der Akromegalie-Patienten wird die Überproduktion von Wachstumshormonen durch einen gutartigen Tumor der Hirnanhangsdrüse, ein so genanntes Adenom, verursacht. Diese Tumore produzieren überschüssige Wachstumshormone und komprimieren das umgebende Hirngewebe, wie z. B. die Sehnerven, während sie sich ausdehnen. Diese Ausdehnung verursacht Kopfschmerzen und Sehstörungen, die oft mit der Akromegalie einhergehen. Darüber hinaus kann eine Kompression des umgebenden normalen Hypophysegewebes die Produktion anderer Hormone verändern, was bei Frauen zu Veränderungen in der Menstruation und Brustdrüsenentladung und bei Männern zu Impotenz führt, da die Testosteronproduktion vermindert ist.

Es gibt eine deutliche Schwankung der GH-Produktionsraten und der Aggressivität des Tumors. Einige Adenome wachsen langsam und Symptome von Wachstumshormonüberschüssen werden oft jahrelang nicht bemerkt. Andere Adenome wachsen schnell und dringen in die umliegenden Hirnareale oder Nebenhöhlen ein, die sich in der Nähe der Hypophyse befinden. Im Allgemeinen neigen jüngere Patienten zu aggressiveren Tumoren.

Die meisten Hirnanhangsdrüsentumoren entstehen spontan und sind nicht genetisch vererbt. Viele Hypophysentumore entstehen durch eine genetische Veränderung in einer einzelnen Hypophyse, die zu einer vermehrten Zellteilung und Tumorbildung führt. Diese genetische Veränderung oder Mutation ist bei der Geburt nicht vorhanden, sondern wird im Laufe des Lebens erworben. Die Mutation tritt in einem Gen auf, das die Übertragung chemischer Signale innerhalb der Hypophyse reguliert; es schaltet permanent das Signal ein, das die Zelle zur Teilung und Ausschüttung von Wachstumshormonen anregt. Die Ereignisse innerhalb der Zelle, die zu einer gestörten Hypophyse und Übersekretion der Wachstumshormone führen, werden derzeit intensiv erforscht.

Andere Tumore

Bei einigen wenigen Patienten wird die Akromegalie nicht durch Hypophysentumore, sondern durch Tumoren der Bauchspeicheldrüse, der Lunge und der Nebennieren verursacht. Diese Tumoren führen auch zu einem Überschuss an GH, entweder weil sie selbst GH produzieren oder häufiger, weil sie GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) produzieren, das Hormon, das die Hypophyse stimuliert, um GH zu bilden. Bei diesen Patienten kann der überschüssige GHRH im Blut gemessen werden und man stellt fest, dass die Ursache der Akromegalie nicht an einem Hypophysendefekt liegt. Wenn diese nicht-hypophysären Tumoren operativ entfernt werden, sinkt der GH-Spiegel und die Symptome der Akromegalie verbessern sich.

Bei Patienten mit GHRH-produzierenden, nicht-hypophysären Tumoren kann die Hypophyse noch vergrößert sein und mit einem Tumor verwechselt werden. Daher ist es wichtig, dass Ärzte sorgfältig analysieren alle "Hypophysentumoren" entfernt von Patienten mit Akromegalie, um nicht zu übersehen, die Möglichkeit, dass ein Tumor an anderer Stelle im Körper verursacht die Erkrankung.

Diagnose

Bei Verdacht auf Akromegalie werden medizinische Bildgebung und medizinische Laboruntersuchungen in der Regel gemeinsam durchgeführt, um das Vorliegen dieser Erkrankung zu bestätigen oder auszuschließen.

IGF1 liefert den empfindlichsten Labortest für die Diagnose von Akromegalie, und ein GH-Unterdrückungstest nach einer oralen Glukosefracht, der ein sehr spezifischer Labortest ist, bestätigt die Diagnose nach einem positiven Siebungstest für IGF1. Ein Einzelwert des Wachstumshormons (GH) ist angesichts seiner Pulsatalität nicht sinnvoll (auch bei Gesunden schwankt der Spiegel im Blut stark).

GH-Werte, die 2 Stunden nach einem 75 oder 100 Gramm Glukosetoleranztest gemessen werden, sind hilfreich für die Diagnose: GH-Werte werden bei normalen Menschen unterdrückt (unterdrückt), und höhere Werte als dieser Cutoff-Wert sind Bestätigung der Akromegalie.

Andere Hypophysenhormone müssen untersucht werden, um die sekretorischen Wirkungen des Tumors sowie den Masseneffekt des Tumors auf die normale Hypophyse zu behandeln. Dazu gehören TSH (Schilddrüsenstimulierendes Hormon), gonadotrope Hormone (FSH, LH), ACTH (adrenocorticotropes Hormon), Prolaktin.

Eine MRT des Gehirns, die sich nach Gadoliniumverabreichung auf die Sella turcica konzentriert, ermöglicht eine klare Abgrenzung der Hypophyse und des Hypothalamus sowie der Lage des Tumors.

Behandlung

Ziel der Behandlung ist es, die GH-Produktion auf ein normales Niveau zu reduzieren, den Druck, den der wachsende Hypophysentumor auf die umliegenden Hirnareale ausübt, zu entlasten, die normale Hypophyse zu erhalten und die Symptome der Akromegalie umzukehren oder zu lindern. Derzeit sind die Behandlungsmöglichkeiten umfassen chirurgische Entfernung des Tumors, medikamentöse Therapie und Strahlentherapie der Hypophyse.

Medikamente

Die derzeitige medizinische Behandlung der Akromegalie ist in erster Linie die Verwendung von Somatostatin-Analoga - Octreotid (Sandostatin) oder Lanreotid (Somatulin). Diese Somatostatin-Analoga sind synthetische Formen des Gehirnhormons Somatostatin, das die GH-Produktion stoppt. Die lang wirkenden Formen dieser Medikamente müssen alle 2 bis 4 Wochen gespritzt werden, um eine wirksame Behandlung zu ermöglichen. Die meisten Patienten mit Akromegalie reagieren auf dieses Medikament. Bei vielen Patienten sinkt der GH-Spiegel innerhalb einer Stunde, und die Kopfschmerzen bessern sich innerhalb von Minuten nach der Injektion. Octreotide und Lanreotide sind für die langfristige Behandlung wirksam. Octreotide und Lanreotide wurden auch erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie, die durch nicht-hypophysäre Tumoren verursacht wurden, eingesetzt.

Somatostatin-Analoga werden auch manchmal verwendet, um große Tumore vor der Operation zu verkleinern.

Weil Octreotid die Magen-Darm-Funktion und die Funktion der Bauchspeicheldrüse hemmt, verursacht die langfristige Einnahme bei einem Drittel der Patienten Verdauungsprobleme wie lose Stühle, Übelkeit und Gas. Darüber hinaus entwickeln ca. 25 Prozent der Patienten Gallensteine, die meist asymptomatisch sind. In einigen Fällen kann die Behandlung mit Octreotiden Diabetes verursachen, da Somatostatin und seine Analoga die Freisetzung von Insulin hemmen können. Auf der anderen Seite, Wissenschaftler haben festgestellt, dass bei einigen Patienten mit Akromegalie, die bereits Diabetes haben, Octreotide können den Bedarf an Insulin reduzieren und verbessern Blutzucker kontrollieren.

Dopaminagonisten

Für diejenigen, die auf Somatostatin-Analoga nicht ansprechen oder für die sie sonst kontraindiziert sind, ist es möglich, eine Behandlung mit einem der Dopaminagonisten, Bromocriptin (Parlodel) oder Cabergolin, durchzuführen. Diese haben den Vorteil, dass sie Tabletten und nicht Injektionen sind, und kosten deutlich weniger. Diese Medikamente können auch als Ergänzung zur analogen Somatostatintherapie eingesetzt werden. Sie sind am wirksamsten bei jenen, deren Hirnanhangsdrüsen-Tumoren Prolaktin Cosecrete. Nebenwirkungen dieser Dopaminagonisten sind Magen-Darm-Erregung, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit im Stehen und verstopfte Nase. Diese Nebenwirkungen können reduziert oder beseitigt werden, wenn die Medikamente in einer sehr niedrigen Dosis zur Schlafenszeit, mit der Nahrung eingenommen und allmählich auf die volle therapeutische Dosis erhöht werden. Bromocriptin senkt jedoch die GH- und IGF-1-Spiegel und verringert die Tumorgröße bei weniger als der Hälfte der Patienten mit Akromegalie. Einige Patienten berichten von einer Besserung ihrer Symptome, obwohl die GH- und IGF-1-Werte nach wie vor erhöht sind.

Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten

Die neueste Entwicklung in der medizinischen Behandlung von Akromegalie ist die Verwendung von Wachstumshormonrezeptorantagonisten. Das einzige Mitglied dieser Familie ist pegvisomant (Somavert). Durch die Blockierung der endogenen Wachstumshormonmoleküle kann diese Verbindung die Krankheitsaktivität der Akromegalie bei praktisch allen Patienten kontrollieren. Pegvisomant muss subkutan durch tägliche Injektionen verabreicht werden. Kombinationen aus langwirksamen Somatostatin-Analoga und wöchentlichen Injektionen von Pegvisomant scheinen ebenso wirksam zu sein wie tägliche Injektionen von Pegvisomant.

Chirurgie

Die Chirurgie ist eine schnelle und effektive Behandlung, von der es zwei alternative Methoden gibt. Bei der ersten Methode, der so genannten Endonasalen Transphenoidal-Chirurgie, erreicht der Chirurg die Hypophyse durch einen Schnitt in der Nasenhöhlenwand. Die Wand wird durch die Nasenlöcher mit mikrochirurgischen Instrumenten erreicht. Die zweite Methode ist die transsphenoidale Chirurgie, bei der ein Schnitt in das Zahnfleisch unterhalb der Oberlippe gesetzt wird. Weitere Schnitte werden gemacht, um durch das Septum zu schneiden, um die Nasenhöhle zu erreichen, in der sich die Hypophyse befindet. Die endonasale Transphenoidalchirurgie ist ein weniger invasiver Eingriff mit einer kürzeren Heilungszeit als die alte Methode der Transphenoidalchirurgie, und die Wahrscheinlichkeit der Entfernung des gesamten Tumors ist größer mit reduzierten Nebenwirkungen. Folglich wird häufig die endonasale Transphenoidalchirurgie als erste Option eingesetzt, wobei Transphenoidal- und andere Behandlungen, wie z. B. medikamentöse Therapie oder radiostatische Neurochirurgie, eingesetzt werden, um die verbleibenden Nebenwirkungen des verbleibenden Tumors zu reduzieren.

Diese Verfahren entlasten in der Regel die umliegenden Hirnregionen und führen zu einer Senkung des GH-Spiegels. Die Operation ist am erfolgreichsten bei Patienten mit Blut GH-Spiegel unter 40 ng/ml vor der Operation und mit Hypophysentumoren nicht größer als 10 mm im Durchmesser. Der Erfolg hängt vom Können und der Erfahrung des Chirurgen ab. Die Erfolgsrate hängt auch davon ab, welches Niveau von GH als Heilung definiert wird. Das beste Maß für den chirurgischen Erfolg ist die Normalisierung des GH- und IGF-1-Spiegels. Idealerweise sollte GH nach einer oralen Glukosebelastung unter 2 ng/ml liegen. Eine Überprüfung der GH-Werte bei 1.360 Patienten weltweit unmittelbar nach der Operation ergab, dass 60 Prozent der Patienten zufällige GH-Werte unter 5 ng/ml aufwiesen. Komplikationen der Operation können Liquorlecks, Hirnhautentzündungen oder Schäden an der umgebenden normalen Hirnanhangdrüse sein, die einen lebenslangen Ersatz der Hirnanhanghypophyse erfordern.

Auch wenn die Operation erfolgreich verlaufen ist und der Hormonhaushalt sich normalisiert, müssen die Patienten jahrelang sorgfältig überwacht werden, um eine mögliche Wiederholung zu vermeiden. Häufiger kann sich der Hormonspiegel zwar verbessern, aber nicht vollständig normalisieren. Diese Patienten können dann eine zusätzliche Behandlung benötigen, meist mit Medikamenten.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie wurde sowohl als primäre Behandlung als auch in Kombination mit Operationen oder Medikamenten eingesetzt. Sie ist in der Regel für Patienten reserviert, die nach der Operation Tumorreste haben. Diese Patienten erhalten oft auch Medikamente zur Senkung der GH-Werte. Die Strahlentherapie wird in geteilten Dosen über vier bis sechs Wochen verabreicht. Diese Behandlung senkt die GH-Werte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Jahren um etwa 50 Prozent. Patienten, die seit mehr als 5 Jahren beobachtet werden, zeigen eine signifikante weitere Verbesserung. Die Strahlentherapie führt mit der Zeit zu einem allmählichen Verlust der Produktion anderer Hormone der Hypophyse. Verlust des Sehvermögens und Hirnverletzungen, die berichtet wurden, sind sehr seltene Komplikationen von Strahlenbehandlungen.

Wahl der Behandlung

Keine einzige Behandlung ist für alle Patienten wirksam. Die Behandlung sollte je nach Eigenschaften des Patienten, wie z. B. Alter und Tumorgröße, individuell gestaltet werden. Wenn der Tumor noch nicht in das umgebende Hirngewebe eingedrungen ist, ist die Entfernung des Hypophysenadenoms durch einen erfahrenen Neurochirurgen meist die erste Wahl. Nach der Operation muss ein Patient für längere Zeit auf eine Erhöhung des GH-Spiegels überwacht werden. Wenn sich der Hormonspiegel nicht normalisiert oder ein Rückfall eintritt, beginnt der Arzt in der Regel mit einer zusätzlichen medikamentösen Therapie. Die aktuelle erste Wahl ist in der Regel Oktreotid oder Lanreotid. Bromocriptin oder Cabergolin sind jedoch viel billiger und leichter zu verabreichen. Bei beiden Medikamententypen ist eine Langzeittherapie notwendig, da ihr Entzug zu steigenden GH-Werten und einer Tumorwiedererweiterung führen kann. Die Strahlentherapie wird in der Regel bei Patienten angewendet, deren Tumore nicht vollständig operativ entfernt werden; bei Patienten, die wegen anderer gesundheitlicher Probleme nicht für eine Operation in Frage kommen; und bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Operation und Medikamente ansprechen.

Prognose der Behandlung

Nach erfolgreicher Behandlung bessern sich die Symptome und Komplikationen in der Regel deutlich oder verschwinden ganz, einschließlich Kopfschmerzen, Sehstörungen, übermäßigem Schwitzen und Diabetes. Weichteilschwellungen nehmen im Allgemeinen ab und akromegalieassoziierte Gesichtszüge kehren allmählich zur Normalität zurück, auch wenn dies einige Zeit in Anspruch nehmen kann. Die Lebenserwartung nach erfolgreicher Behandlung der frühen Akromegalie entspricht der normalen Bevölkerung.